Exploring the target scope of KEAP1 E3 ligase-based PROTACs.
Exploring the target scope of KEAP1 E3 ligase-based PROTACs.
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探索基于KEAP1 E3连接酶的Protac的目标范围。
DOI：
10.1016/j.chembiol.2022.08.003
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发表时间：
2022-10-20
影响因子：
8.6
通讯作者：
Gray, Nathanael S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Du, Guangyan;Jiang, Jie;Henning, Nathaniel J.;Safaee, Nozhat;Koide, Eriko;Nowak, Radoslaw P.;Donovan, Katherine A.;Yoon, Hojong;You, Inchul;Yue, Hong;Eleuteri, Nicholas A.;He, Zhixiang;Li, Zhengnian;Huang, Hubert T.;Che, Jianwei;Nabet, Behnam;Zhang, Tinghu;Fischer, Eric S.;Gray, Nathanael S.
靶向蛋白降解（TPD）使用小分子将E3泛素连接酶募集到目标蛋白附近，诱导泛素化依赖性降解。TPD领域的一个主要瓶颈是缺乏用于开发降解剂的可接近的E3连接酶配体。为了扩展E3连接酶工具箱，我们试图将KEAP 1抑制剂KI 696转化为几个靶标的募集手柄。虽然我们能够产生BET家族和鼠FAK的KEAP 1募集降解剂，但我们发现KEAP 1的靶范围很窄，因为使用cereblon（CRBN）募集降解剂容易降解的靶标对KEAP 1介导的降解是难治的。将KEAP 1结合配体连接到CRBN结合配体导致诱导KEAP 1降解而不是CRBN降解的分子。总之，我们表征工具化合物，探索KEAP 1介导的泛素化，并描绘了利用新的E3连接酶产生二价降解剂的挑战。Du等人探索了多种二价KEAP 1募集降解剂以评估KEAP作为E3连接酶用于靶向蛋白降解的一般性。他们发现使用cereblon（CRBN）或VHL募集降解剂容易降解的靶标对KEAP 1介导的降解是难降解的。
Targeted protein degradation (TPD) uses small molecules to recruit E3 ubiquitin ligases into proximity of proteins of interest, inducing ubiquitination-dependent degradation. A major bottleneck in the TPD field is the lack of accessible E3 ligase ligands for developing degraders. To expand the E3 ligase toolbox, we sought to convert the KEAP1 inhibitor KI696 into a recruitment handle for several targets. While we were able to generate KEAP1-recruiting degraders of BET family and murine FAK we discovered that the target scope of KEAP1 was narrow, as targets easily degraded using a cereblon (CRBN)-recruiting degrader were refractory to KEAP1-mediated degradation. Linking the KEAP1-binding ligand to a CRBN-binding ligand resulted in a molecule that induced degradation of KEAP1 but not CRBN. In sum, we characterize tool compounds to explore KEAP1-mediated ubiquitination and delineate the challenges of exploiting new E3 ligases for generating bivalent degraders. Du et al. explores a variety of bivalent KEAP1-recruiting degraders to assess the generality of KEAP as an E3 ligase for targeted protein degradation They found the targets easily degraded using a cereblon (CRBN) or VHL-recruiting degrader were refractory to KEAP1-mediated degradation.
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影响因子：
7.3
作者：
Davies, Thomas G.;Wixted, William E.;Kerns, Jeffrey K.
通讯作者：
Kerns, Jeffrey K.
影响因子：
16.6
作者：
de Wispelaere, Melissanne;Du, Guangyan;Yang, Priscilla L.
通讯作者：
Yang, Priscilla L.
DOI：
10.1146/annurev-pharmtox-010715-103507
发表时间：
2017-01-06
影响因子：
12.5
作者：
Bondeson DP;Crews CM
通讯作者：
Crews CM
DOI：
10.1006/bbrc.1997.6943
发表时间：
1997-07-18
影响因子：
3.1
作者：
Itoh, K;Chiba, T;Nabeshima, Y
通讯作者：
Nabeshima, Y
DOI：
10.1002/anie.201901336
发表时间：
2019-05-06
期刊：
Angewandte Chemie (International ed. in English)
影响因子：
--
作者：
Jiang B;Wang ES;Donovan KA;Liang Y;Fischer ES;Zhang T;Gray NS
通讯作者：
Gray NS