Gene and MicroRNA transcriptome analysis of Parkinson's related LRRK2 mouse models.
Gene and MicroRNA transcriptome analysis of Parkinson's related LRRK2 mouse models.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0085510
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发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Hébert SS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dorval V;Mandemakers W;Jolivette F;Coudert L;Mazroui R;De Strooper B;Hébert SS
富含亮氨酸重复激酶 2 (LRRK2) 的突变是遗传性帕金森病 (PD) 的最常见原因。 LRRK2 的生物学功能以及突变如何导致疾病仍不清楚。有人提出LRRK2可以在基因转录调控中发挥作用；然而，这个问题仍然存在争议。在这里，我们研究了三种不同 LRRK2 小鼠模型的平行基因和 microRNA (miRNA) 转录组谱。从成年 LRRK2 敲除 (KO) 小鼠以及表达人 LRRK2 野生型 (hLRRK2-WT) 或 PD 相关 R1441G 突变 (hLRRK2-R1441G) 的小鼠中分离出纹状体组织。当应用 0.2 的错误发现率时，我们总共鉴定了 761 个基因和 24 个 miRNA，这些基因和 miRNA 在缺乏 LRRK2 的情况下被错误调节。值得注意的是，基因表达的大多数变化都是适度的（即<2倍）。通过实时定量 RT-PCR，我们确认了所选基因（例如 adra2、syt2、opalin）和 miRNA（例如 miR-16、miR-25）的变异。令人惊讶的是，与非转基因对照相比，在表达 hLRRK2-WT 或 hLRRK2-R1441G 的小鼠中观察到基因表达很少或没有变化。然而，许多 miRNA 在这些模型中被错误表达。生物信息学分析发现 LRRK2 缺陷小鼠中几个 miRNA 依赖性和独立网络失调，包括 PD 相关通路。这些结果表明，大脑 LRRK2 在哺乳动物基因转录调控中总体上发挥着适度的作用。然而，这些效应似乎依赖于环境和 RNA 类型。因此，我们的数据为未来有关 LRRK2 在 PD 发育中的功能的研究奠定了基础。
Mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) are the most frequent cause of genetic Parkinson’s disease (PD). The biological function of LRRK2 and how mutations lead to disease remain poorly defined. It has been proposed that LRRK2 could function in gene transcription regulation; however, this issue remains controversial. Here, we investigated in parallel gene and microRNA (miRNA) transcriptome profiles of three different LRRK2 mouse models. Striatal tissue was isolated from adult LRRK2 knockout (KO) mice, as well as mice expressing human LRRK2 wildtype (hLRRK2-WT) or the PD-associated R1441G mutation (hLRRK2-R1441G). We identified a total of 761 genes and 24 miRNAs that were misregulated in the absence of LRRK2 when a false discovery rate of 0.2 was applied. Notably, most changes in gene expression were modest (i.e., <2 fold). By real-time quantitative RT-PCR, we confirmed the variations of selected genes (e.g., adra2, syt2, opalin) and miRNAs (e.g., miR-16, miR-25). Surprisingly, little or no changes in gene expression were observed in mice expressing hLRRK2-WT or hLRRK2-R1441G when compared to non-transgenic controls. Nevertheless, a number of miRNAs were misexpressed in these models. Bioinformatics analysis identified several miRNA-dependent and independent networks dysregulated in LRRK2-deficient mice, including PD-related pathways. These results suggest that brain LRRK2 plays an overall modest role in gene transcription regulation in mammals; however, these effects seem context and RNA type-dependent. Our data thus set the stage for future investigations regarding LRRK2 function in PD development.
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