Loss of mitochondrial calcium uniporter rewires skeletal muscle metabolism and substrate preference.
Loss of mitochondrial calcium uniporter rewires skeletal muscle metabolism and substrate preference.
复制标题
线粒体钙单向转运体的丢失重新连接骨骼肌代谢和底物偏好。
DOI：
10.1038/s41418-018-0191-7
复制
发表时间：
2019-01
影响因子：
12.4
通讯作者：
Mammucari C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gherardi G;Nogara L;Ciciliot S;Fadini GP;Blaauw B;Braghetta P;Bonaldo P;De Stefani D;Rizzuto R;Mammucari C
由于线粒体钙单通道（MCU）的活性，骨骼肌线粒体在SR储存释放刺激下容易积累Ca2+，这是负责线粒体Ca2+摄取的高度选择性通道。MCU在生理条件下积极调节肌纤维大小，并抵消肌肉质量的病理损失。在这里，我们发现骨骼肌特异性MCU缺失抑制肌纤维线粒体Ca2+摄取，损害肌肉力量和运动表现，并决定mhc表达的慢速到快速转换。线粒体Ca2+摄取是有效葡萄糖氧化所必需的，事实证明，在肌肉特异性MCU-/-肌纤维中，氧化代谢受损，糖酵解速率增加。虽然有缺陷，但线粒体活性部分是通过增加脂肪酸氧化来维持的。在MCU-/-肌纤维中，PDP2过表达显著降低fa依赖性，表明PDH活性降低是MCU-/-肌代谢重连接的主要触发因素。因此，PDK4在mcfl /fl肌纤维中的过表达足以增加fa依赖性呼吸。最后，由于肌肉特异性MCU缺失，会发生影响肝脏和脂肪组织代谢的系统性分解代谢反应。
Skeletal muscle mitochondria readily accumulate Ca2+ in response to SR store-releasing stimuli thanks to the activity of the Mitochondrial Calcium Uniporter (MCU), the highly selective channel responsible for mitochondrial Ca2+ uptake. MCU positively regulates myofiber size in physiological conditions, and counteracts pathological loss of muscle mass. Here, we show that skeletal muscle-specific MCU deletion inhibits myofiber mitochondrial Ca2+ uptake, impairs muscle force and exercise performance, and determines a slow-to fast switch in MHCs expression. Mitochondrial Ca2+ uptake is required for effective glucose oxidation, as demonstrated by the fact that in muscle-specific MCU-/- myofibers oxidative metabolism is impaired and glycolysis rate is increased. Although defective, mitochondrial activity is partially sustained by increased fatty acid (FA) oxidation. In MCU-/- myofibers, PDP2 overexpression drastically reduces FA-dependency, demonstrating that decreased PDH activity is the main trigger of the metabolic rewiring of MCU-/- muscles. Accordingly, PDK4 overexpression in MCUfl/fl myofibers is sufficient to increase FA-dependent respiration. Finally, as a result of the muscle-specific MCU deletion, a systemic catabolic response impinging on both liver and adipose tissue metabolism occurs.
登录
查看更多内容
影响因子：
8.8
作者：
Kwong JQ;Lu X;Correll RN;Schwanekamp JA;Vagnozzi RJ;Sargent MA;York AJ;Zhang J;Bers DM;Molkentin JD
通讯作者：
Molkentin JD
DOI：
10.1126/science.1242993
发表时间：
2013-12-13
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Sancak Y;Markhard AL;Kitami T;Kovács-Bogdán E;Kamer KJ;Udeshi ND;Carr SA;Chaudhuri D;Clapham DE;Li AA;Calvo SE;Goldberger O;Mootha VK
通讯作者：
Mootha VK
影响因子：
29
作者：
McCommis KS;Chen Z;Fu X;McDonald WG;Colca JR;Kletzien RF;Burgess SC;Finck BN
通讯作者：
Finck BN
影响因子：
--
作者：
TeSlaa, Tara;Teitell, Michael A.
通讯作者：
Teitell, Michael A.
内膜的四十千克蛋白是线粒体钙Uniporter。
影响因子：
64.8
作者：
De Stefani, Diego;Raffaello, Anna;Teardo, Enrico;Szabo, Ildiko;Rizzuto, Rosario
通讯作者：
Rizzuto, Rosario