Structural basis for juvenile hormone biosynthesis by the juvenile hormone acid methyltransferase.
Structural basis for juvenile hormone biosynthesis by the juvenile hormone acid methyltransferase.
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DOI：
10.1016/j.jbc.2021.101234
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发表时间：
2021-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Xia Q
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guo P;Zhang Y;Zhang L;Xu H;Zhang H;Wang Z;Jiang Y;Molloy D;Zhao P;Xia Q
保幼激素（JH）酸性甲基转移酶（JHAMT）是一种限速酶，在昆虫 JH 生物合成的最后一步将 JH 酸或 JH 的无活性前体转化为活性 JH，因此为昆虫生长调节剂或杀虫剂的开发提供了一个极好的靶标。然而，这种酶的三维特性和催化机制尚不清楚。在此，我们报道了JHAMT脱辅基酶的晶体结构，三维全蛋白及其辅因子S-腺苷-L-高半胱氨酸的二元复合物，以及S-腺苷-L-高半胱氨酸及其底物法呢酸甲酯的三元复合物。这些结构揭示了 JHAMT 与其底物/辅因子结合模式的超精细定义。比较结构分析得出了关于在辅因子和底物存在下诱导的结合相互作用所需的渐进构象变化的结构特异性的新发现。重要的是，结构和生化分析能够鉴定出 JHAMT 中催化所需的一个严格保守的催化 Gln/His 对，并进一步为 JHAMT 的底物识别和催化机制提供分子基础。这些发现为 JHAMT 的 JH 生物合成机制的理解奠定了基础，并为发现和开发特定 JHAMT 抑制剂（如昆虫生长调节剂或杀虫剂）提供了合理的框架。
Juvenile hormone (JH) acid methyltransferase (JHAMT) is a rate-limiting enzyme that converts JH acids or inactive precursors of JHs to active JHs at the final step of JH biosynthesis in insects and thus presents an excellent target for the development of insect growth regulators or insecticides. However, the three-dimensional properties and catalytic mechanism of this enzyme are not known. Herein, we report the crystal structure of the JHAMT apoenzyme, the three-dimensional holoprotein in binary complex with its cofactor S-adenosyl-l-homocysteine, and the ternary complex with S-adenosyl-l-homocysteine and its substrate methyl farnesoate. These structures reveal the ultrafine definition of the binding patterns for JHAMT with its substrate/cofactor. Comparative structural analyses led to novel findings concerning the structural specificity of the progressive conformational changes required for binding interactions that are induced in the presence of cofactor and substrate. Importantly, structural and biochemical analyses enabled identification of one strictly conserved catalytic Gln/His pair within JHAMTs required for catalysis and further provide a molecular basis for substrate recognition and the catalytic mechanism of JHAMTs. These findings lay the foundation for the mechanistic understanding of JH biosynthesis by JHAMTs and provide a rational framework for the discovery and development of specific JHAMT inhibitors as insect growth regulators or insecticides.
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通讯作者：
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CORPET, F