MicroRNA-211 Modulates the DUSP6-ERK5 Signaling Axis to Promote BRAF(V600E)-Driven Melanoma Growth In Vivo and BRAF/MEK Inhibitor Resistance.
MicroRNA-211 Modulates the DUSP6-ERK5 Signaling Axis to Promote BRAF(V600E)-Driven Melanoma Growth In Vivo and BRAF/MEK Inhibitor Resistance.
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MicroRNA-211调节DUSP6-ERK5信号轴促进BRAF（V600E）驱动的黑色素瘤体内生长和BRAF/MEK抑制剂耐药性
DOI：
10.1016/j.jid.2020.06.038
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发表时间：
2021-03
影响因子：
6.5
通讯作者：
Perera, Ranjan J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lee, Bongyong;Sahoo, Anupama;Sawada, Junko;Marchica, John;Sahoo, Sanjay;Layng, Fabiana I. A. L.;Finlay, Darren;Mazar, Joseph;Joshi, Piyush;Komatsu, Masanobu;Vuori, Kristiina;de Jong, Petrus R.;Ray, Animesh;Perera, Ranjan J.
Micro-RNA 在正常和疾病状态下都是细胞命运的重要转录后调节因子。 miR-211 此前已被证明是体外 BRAFV600E 突变黑色素瘤细胞代谢的直接调节因子。在这里，我们报告 miR-211 表达促进体内 BRAFV600E 突变黑色素瘤异种移植物的侵袭性生长。 miR-211 通过转录后激活 ERK5 信号传导促进增殖，该信号最近与 BRAF 和 MEK 抑制剂耐药性有关。因此，我们检查了 miR-211 是否类似地调节黑色素瘤对 BRAF 抑制剂维莫非尼 (vemurafenib) 和 MEK 抑制剂可比替尼 (cobimetinib) 的耐药性。与该模型一致，miR-211 表达增加了黑色素瘤细胞对两种抑制剂的抵抗力，并且这种抵抗力与 ERK5 磷酸化增加有关。 miR-211 通过直接抑制 DUSP6 的表达来介导这些作用，DUSP6 是一种 ERK5 途径特异性磷酸酶，现已被证明是 miR-211 靶基因。这些结果剖析了 miR-211-DUSP6-ERK5 轴在黑色素瘤肿瘤生长中的作用，并提出了耐药肿瘤发展的机制和克服耐药性的目标。
Micro-RNAs are important post-transcriptional regulators of cell fate both in normal and disease states. miR-211 has previously been shown to be a direct regulator of metabolism in BRAFV600E-mutant melanoma cells in vitro. Here we report that miR-211 expression promotes aggressive growth of BRAFV600E-mutant melanoma xenografts in vivo. miR-211 promoted proliferation through post-transcriptional activation of ERK5 signaling, which has recently been implicated in BRAF and MEK inhibitor resistance. We therefore examined whether miR-211 similarly modulated melanoma resistance to the BRAF inhibitor vemurafenib and the MEK inhibitor cobimetinib. Consistent with this model, miR-211 expression increased melanoma cell resistance to both inhibitors and this resistance was associated with increased ERK5 phosphorylation. miR-211 mediates these effects by directly inhibiting the expression of DUSP6, an ERK5 pathway-specific phosphatase and now shown to be an miR-211 target gene. These results dissect the role of the miR-211-DUSP6-ERK5 axis in melanoma tumor growth and suggest a mechanism for the development of drug-resistant tumors and a target for overcoming resistance.
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