Urolithin A suppresses the proliferation of endometrial cancer cells by mediating estrogen receptor-α-dependent gene expression.
Urolithin A suppresses the proliferation of endometrial cancer cells by mediating estrogen receptor-α-dependent gene expression.
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DOI：
10.1002/mnfr.201600048
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发表时间：
2016-11
影响因子：
5.2
通讯作者：
Huang, Yi-Wen
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang, Wei;Chen, Jo-Hsin;Aguilera-Barrantes, Irene;Shiau, Chung-Wai;Sheng, Xiugui;Wang, Li-Shu;Stoner, Gary D.;Huang, Yi-Wen
肥胖和超重的女性患子宫内膜癌的风险很高；事实上，许多子宫内膜癌患者都是肥胖的。肥胖导致脂肪细胞数量和大小增加，从而提高循环雌激素水平，刺激子宫内膜细胞增殖。然而，黑树莓（BRB）是预防子宫内膜癌的一种有前途的方法。我们检测了 17 种 BRB 成分和代谢物（10μM 或 10μg/ml，48 小时）预防子宫内膜癌细胞增殖的能力。尿石素 A (UA) 最能以时间和剂量依赖性方式抑制增殖（P<0.05）。它通过上调细胞周期蛋白-B1、细胞周期蛋白-E2、p21、磷酸-cdc2 和 CDC25B 来阻止细胞周期的 G2/M 期。 UA 还通过调节雌激素受体阳性子宫内膜癌细胞中雌激素受体-α (ERα) 依赖性基因表达来充当雌激素激动剂。 UA增强ERβ、PGR、pS2、GREB1的表达，同时抑制ERα和GRIP1的表达。将 UA 处理的细胞与雌激素拮抗剂 ICI182,780 共同培养，消除了 UA 的雌激素作用。敲低 ERα 会抑制 PGR、pS2 和 GREB 基因表达，但会增加 GRIP1 表达。因此，UA 的作用似乎是通过 ERα 介导的。这项研究表明，UA 调节 ERα 依赖性基因表达，从而抑制子宫内膜癌增殖。
Obese and overweight women are at high risk of developing endometrial cancer; indeed, many of endometrial cancer patients are obese. The increased number and size of adipocytes due to obesity elevate levels of circulating estrogens that stimulate cell proliferation in the endometrium. However, black raspberries (BRBs) are a promising approach to preventing endometrial cancer. We examined 17 BRB constituents and metabolites (10μM or 10μg/ml, 48h) for their ability to prevent endometrial cancer cells from proliferating. Urolithin A (UA) was most able to suppress proliferation in a time- and dose-dependent manner (P<0.05). It arrested the G2/M phase of the cell cycle by upregulating cyclin-B1, cyclin-E2, p21, phospho-cdc2, and CDC25B. UA also acted as an estrogen agonist by modulating estrogen receptor-α (ERα)-dependent gene expression in estrogen receptor-positive endometrial cancer cells. UA enhanced the expression of ERβ, PGR, pS2, GREB1 while inhibiting the expression of ERα and GRIP1. Co-incubating UA-treated cells with the estrogen antagonist ICI182,780 abolished UA's estrogenic effects. Knocking down ERα suppressed PGR, pS2, and GREB gene expression but increased GRIP1 expression. Thus, UA's actions appear to be mediated through ERα. This study suggests that UA modulates ERα-dependent gene expression, thereby inhibiting endometrial cancer proliferation.
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Bultman SJ
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