TRAF2, an Innate Immune Sensor, Reciprocally Regulates Mitophagy and Inflammation to Maintain Cardiac Myocyte Homeostasis.
TRAF2, an Innate Immune Sensor, Reciprocally Regulates Mitophagy and Inflammation to Maintain Cardiac Myocyte Homeostasis.
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DOI：
10.1016/j.jacbts.2021.12.002
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发表时间：
2022-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Diwan A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ma X;Rawnsley DR;Kovacs A;Islam M;Murphy JT;Zhao C;Kumari M;Foroughi L;Liu H;Qi K;Diwan A;Hyrc K;Evans S;Satoh T;French BA;Margulies KB;Javaheri A;Razani B;Mann DL;Mani K;Diwan A
TRAF2是一种先天免疫衔接蛋白，在生理过程中定位于人和小鼠心脏中心肌细胞中的线粒体，在病理应激下线粒体定位增加。TRAF 2是心肌细胞中生理性线粒体自噬所必需的，其E3连接酶结构域在此作用中具有关键要求。TRAF2抑制TLR9的表达，TLR9是泄漏线粒体DNA的传感器，以抑制心肌中的无菌炎症。心肌细胞中生理性TRAF2介导的线粒体自噬的丧失引发心肌炎症和心肌细胞死亡。TLR9介导的线粒体DNA传感的中断拯救炎症，但受损线粒体的持续性导致细胞死亡与衰老，指出生理性心肌细胞线粒体自噬在维持心肌稳态中的关键作用。线粒体对心肌细胞的功能是必不可少的，但线粒体损伤会引发心肌细胞死亡。虽然线粒体自噬，一种溶酶体降解途径，以消除受损的线粒体，是强大的积极在心肌细胞在无应激的心脏，其机制和生理作用仍然不清楚。我们发现TRAF2是一种具有E3泛素连接酶活性的先天免疫效应蛋白，在促进成人心脏中的生理性心肌细胞线粒体自噬，以防止炎症和细胞死亡，并维持心肌稳态中起关键作用。
TRAF2, an innate immunity adaptor protein, localizes to the mitochondria in cardiac myocytes in human and mouse hearts during physiology, with increased mitochondrial localization under pathologic stress. TRAF2 is essential for physiological mitophagy in cardiac myocytes, with a critical requirement for its E3 ligase domain in this role. TRAF2 suppresses expression of TLR9, a sensor for leaked mitochondrial DNA, to suppress sterile inflammation in the myocardium. Loss of physiological TRAF2-mediated mitophagy in cardiac myocytes triggers myocardial inflammation and cardiac myocyte cell death. Interruption of TLR9-mediated mitochondrial DNA sensing rescues inflammation, but persistence of damaged mitochondria leads to cell death with aging, pointing to a critical role for physiological cardiac myocyte mitophagy in maintaining myocardial homeostasis. Mitochondria are essential for cardiac myocyte function, but damaged mitochondria trigger cardiac myocyte death. Although mitophagy, a lysosomal degradative pathway to remove damaged mitochondria, is robustly active in cardiac myocytes in the unstressed heart, its mechanisms and physiological role remain poorly defined. We discovered a critical role for TRAF2, an innate immunity effector protein with E3 ubiquitin ligase activity, in facilitating physiological cardiac myocyte mitophagy in the adult heart, to prevent inflammation and cell death, and maintain myocardial homeostasis.
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