Celastrol-Induced Nur77 Interaction with TRAF2 Alleviates Inflammation by Promoting Mitochondrial Ubiquitination and Autophagy.
Celastrol-Induced Nur77 Interaction with TRAF2 Alleviates Inflammation by Promoting Mitochondrial Ubiquitination and Autophagy.
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雷公藤红素诱导的 Nur77 与 TRAF2 相互作用通过促进线粒体泛素化和自噬减轻炎症
DOI：
10.1016/j.molcel.2017.03.008
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发表时间：
2017-04-06
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Zhang XK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hu M;Luo Q;Alitongbieke G;Chong S;Xu C;Xie L;Chen X;Zhang D;Zhou Y;Wang Z;Ye X;Cai L;Zhang F;Chen H;Jiang F;Fang H;Yang S;Liu J;Diaz-Meco MT;Su Y;Zhou H;Moscat J;Lin X;Zhang XK
线粒体在细胞死亡、自噬、免疫和炎症中起着不可或缺的作用。我们之前的研究表明，孤儿核受体Nur77通过靶向线粒体诱导细胞凋亡。在这里，我们报道了一种有效的抗炎五环三萜，celastrol与Nur77结合，以Nur77依赖的方式抑制炎症并诱导自噬。Celastrol促进Nur77从细胞核转运到线粒体，在那里它与肿瘤坏死因子受体相关因子2 (TRAF2)，一种支架蛋白和E3泛素连接酶相互作用，对炎症信号传导很重要。这种相互作用由TRAF2中的LxxLL基序介导，不仅抑制TRAF2的泛素化，而且抑制lys63连接的Nur77泛素化。在炎症条件下，泛素化的Nur77位于线粒体，使它们对自噬敏感，这一事件涉及Nur77与p62/SQSTM1相互作用。总之，我们的研究结果确定Nur77是celastrol的关键细胞内靶标，并揭示了Nur77依赖性清除炎症线粒体以减轻炎症的机制。
Mitochondria play an integral role in cell death, autophagy, immunity, and inflammation. We previously showed that Nur77, an orphan nuclear receptor, induces apoptosis by targeting mitochondria. Here, we report that celastrol, a potent anti-inflammatory pentacyclic triterpene, binds Nur77 to inhibit inflammation and induce autophagy in a Nur77-dependent manner. Celastrol promotes Nur77 translocation from the nucleus to mitochondria, where it interacts with tumor necrosis factor receptor-associated factor 2 (TRAF2), a scaffold protein and E3 ubiquitin ligase important for inflammatory signaling. The interaction is mediated by an LxxLL motif in TRAF2 and results not only in the inhibition of TRAF2 ubiquitination but also in Lys63-linked Nur77 ubiquitination. Under inflammatory conditions, ubiquitinated Nur77 resides at mitochondria, rendering them sensitive to autophagy, an event involving Nur77 interaction with p62/SQSTM1. Together, our results identify Nur77 as a critical intracellular target for celastrol and unravel a mechanism of Nur77-dependent clearance of inflamed mitochondria to alleviate inflammation.
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影响因子：
3.7
作者：
Hamers AA;van Dam L;Teixeira Duarte JM;Vos M;Marinković G;van Tiel CM;Meijer SL;van Stalborch AM;Huveneers S;Te Velde AA;de Jonge WJ;de Vries CJ
通讯作者：
de Vries CJ
影响因子：
10.5
作者：
Dasgupta S;Lonard DM;O'Malley BW
通讯作者：
O'Malley BW
影响因子：
4.8
作者：
Campos-Melo D;Galleguillos D;Sánchez N;Gysling K;Andrés ME
通讯作者：
Andrés ME
DOI：
10.1126/science.1201940
发表时间：
2011-08-26
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Green DR;Galluzzi L;Kroemer G
通讯作者：
Kroemer G
核受体 Nur77 增强下丘脑 STAT3 乙酰化决定瘦素敏感性
影响因子：
7.7
作者：
Chen, Yan;Wu, Rong;Wu, Qiao
通讯作者：
Wu, Qiao