Direct epitranscriptomic regulation of mammalian translation initiation through N4-acetylcytidine.
Direct epitranscriptomic regulation of mammalian translation initiation through N4-acetylcytidine.
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通过N4-乙酰胞苷对哺乳动物翻译起始的直接表转录调控。
DOI：
10.1016/j.molcel.2022.05.016
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发表时间：
2022-08-04
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Oberdoerffer, Shalini
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Arango, Daniel;Sturgill, David;Yang, Renbin;Kanai, Tapan;Bauer, Paulina;Roy, Jyoti;Wang, Ziqiu;Hosogane, Masaki;Schiffers, Sarah;Oberdoerffer, Shalini
mRNA的功能受到调节典型核碱基行为的修饰的影响。我们发现，一个单一的修饰介导不同的影响mRNA翻译的位置依赖性的方式。虽然蛋白质编码序列内的胞苷乙酰化（ac 4C）刺激翻译，但5 'UTR内的ac 4C在起始水平影响蛋白质合成。5 'UTR乙酰化促进上游序列的起始，竞争性抑制注释的起始密码子。乙酰化进一步直接阻碍在最佳AUG背景下的起始：AUG侧翼Kozak序列内的ac 4C降低了碱基分辨转录组范围HeLa结果的起始，并且在体外利用具有位点特异性ac 4C掺入的底物。哺乳动物80 S起始复合物的Cryo-EM显示，与AUG起始密码子相邻的-1-位置上的ac 4C破坏了C与起始tRNA核苷酸37处高度修饰的t6 A之间的相互作用。这些发现表明RNA修饰在分子水平上对核碱基功能的影响，并引入mRNA乙酰化作为以位置特异性方式调节翻译的因子。mRNA修饰改变典型的核碱基行为。Arango等人表明，单一修饰ac 4C以位置依赖性方式影响mRNA翻译。编码序列内的ac 4C促进延伸，而5 'UTR ac 4C通过产生抑制性结构和通过直接调节tRNAiMet相互作用来抑制起始。
mRNA function is influenced by modifications that modulate canonical nucleobase behavior. We show that a single modification mediates distinct impacts on mRNA translation in a position-dependent manner. While cytidine acetylation (ac4C) within protein-coding sequences stimulates translation, ac4C within 5’UTRs impacts protein synthesis at the level of initiation. 5’UTR acetylation promotes initiation at upstream sequences, competitively inhibiting annotated start codons. Acetylation further directly impedes initiation at optimal AUG contexts: ac4C within AUG-flanking Kozak sequences reduced initiation in base-resolved transcriptome-wide HeLa results, and in vitro utilizing substrates with site-specific ac4C incorporation. Cryo-EM of mammalian 80S initiation complexes revealed ac4C in the −1-position adjacent to an AUG start codon disrupts an interaction between C and hypermodified t6A at nucleotide 37 of the initiator tRNA. These findings demonstrate the impact of RNA modifications on nucleobase function at a molecular level and introduce mRNA acetylation as a factor regulating translation in a location-specific manner. mRNA modifications alter canonical nucleobase behavior. Arango et al. show that a single modification, ac4C, influences mRNA translation in a position dependent manner. ac4C within coding sequences promotes elongation, while 5’UTR ac4C inhibits initiation through the generation of repressive structures and through direct modulation of tRNAiMet interactions.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btr064
发表时间：
2011-04-01
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Grant CE;Bailey TL;Noble WS
通讯作者：
Noble WS
DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
5.5
作者：
Guo, Gangqiang;Shi, Xinyu;Xue, Xiangyang
通讯作者：
Xue, Xiangyang
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
--
作者：
Cheng HL;Liu YF;Su CW;Su SC;Chen MK;Yang SF;Lin CW
通讯作者：
Lin CW