Effect of N,N-didesmethyltamoxifen upon DNA adduct formation by tamoxifen and α-hydroxytamoxifen
Effect of N,N-didesmethyltamoxifen upon DNA adduct formation by tamoxifen and α-hydroxytamoxifen
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N,N-二去甲基他莫昔芬对他莫昔芬和 α-羟基他莫昔芬 DNA 加合物形成的影响
DOI：
10.1016/j.canlet.2007.07.014
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发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
9.7
通讯作者：
F. Beland
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
G. Gamboa da Costa;M. Marques;Xin;M. Churchwell;Yu;D. Doerge;F. Beland
他莫昔芬依次代谢为N-去甲基他莫昔芬和N，N-二去甲基他莫昔芬。虽然N-去甲基他莫昔芬是人类、非人灵长类动物和大鼠的主要代谢物，但在人类和非人灵长类动物中会形成相当浓度的N，N-二去甲基他莫昔芬，而在大鼠中则不会。N，N-二去甲基他莫昔芬形成程度的差异可能很重要，因为有人提出N，N-二去甲基他莫昔芬抑制细胞色素P450 （CYP）催化的他莫昔芬α-羟基化和由此产生的他莫昔芬- dna加合物的形成。为了直接验证这一假设，我们比较了每公斤体重27μmol N，N-二甲基他莫昔芬和每公斤体重27μmol他莫昔芬或每公斤体重27μmol α-羟他莫昔芬的大鼠他莫昔芬- dna加合物形成的程度。雌性Sprague-Dawley大鼠经N，N-二去甲基他莫昔芬处理后，其CYP 3A2（负责他莫昔芬α-羟基化的CYP异构体）含量降低44% (p b> 0.05)， CYP 3A活性降低18% (p =0.010)，血液中他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬含量高于溶剂处理大鼠。α-羟他莫昔芬组大鼠总他莫昔芬- dna加合物水平比他莫昔芬组高4.1倍（p <0.001）。N，N-双甲基他莫昔芬治疗组他莫昔芬和α-羟他莫昔芬组总他莫昔芬- dna加合物水平升高1.2倍，差异不显著。这些结果表明，在该实验模型下，N，N-二去甲基他莫昔芬不会影响他莫昔芬向反应性亲电试剂的代谢。
Tamoxifen undergoes sequential metabolism to N-desmethyltamoxifen and N,N-didesmethyltamoxifen. Whereas N-desmethyltamoxifen is a major metabolite in humans, nonhuman primates, and rats, appreciable concentrations of N,N-didesmethyltamoxifen are formed in humans and nonhuman primates but not in rats. This difference in the extent of N,N-didesmethyltamoxifen formation may be important because it has been proposed that N,N-didesmethyltamoxifen inhibits the cytochrome P450 (CYP)-catalyzed α-hydroxylation of tamoxifen and resultant tamoxifen–DNA adduct formation. To test this hypothesis directly, we compared the extent of tamoxifen–DNA adduct formation in rats co-administered 27μmol N,N-didesmethyltamoxifen per kg body weight and either 27μmol tamoxifen per kg body weight or 27μmol α-hydroxytamoxifen per kg body weight daily for 7days. Female Sprague–Dawley rats treated with N,N-didesmethyltamoxifen had a 44% decrease (p >0.05) in CYP 3A2 content (the CYP isoform responsible for tamoxifen α-hydroxylation), an 18% decrease (p =0.010) in CYP 3A activity, and higher blood levels of tamoxifen and N-desmethyltamoxifen compared to rats treated with solvent. Total tamoxifen–DNA adduct levels were 4.1-fold higher (p <0.001) in rats given α-hydroxytamoxifen as compared to tamoxifen. N,N-Didesmethyltamoxifen treatment caused a 1.2-fold increase in total tamoxifen–DNA adduct levels with both tamoxifen and α-hydroxytamoxifen, a difference that was not significant. These results indicate that, with this experimental model, N,N-didesmethyltamoxifen does not impair the metabolism of tamoxifen to a reactive electrophile.
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通讯作者：
S. Shibutani;N. Suzuki;I. Terashima;Steven Sugarman;A. P. Grollman;Michael L. Pearl
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DOI：
--
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--
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