Phosphoinositide 3-kinase gamma required for lipopolysaccharide-induced transepithelial neutrophil trafficking in the lung.
Phosphoinositide 3-kinase gamma required for lipopolysaccharide-induced transepithelial neutrophil trafficking in the lung.
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DOI：
10.1183/09031936.00085509
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发表时间：
2010-05
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Ley K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Reutershan J;Saprito MS;Wu D;Rückle T;Ley K
磷酸肌醇 3-激酶 γ (PI3Kγ) 是定向细胞运动的关键介质。在这里，我们试图描述 PI3Kγ 在介导肺部 PMN 运输的不同步骤中的作用。在 LPS 诱导的肺损伤的小鼠模型中，在 PI3Kγ 基因缺陷 (PI3Kγ−/−) 和野生型小鼠中确定了 PMN 迁移到不同肺室的情况。创建骨髓嵌合体是为了表征 PI3Kγ 对造血细胞与非造血细胞的作用。对小分子 PI3Kγ 抑制剂进行了体外和体内测试。在 PI3Kγ−/− 小鼠中，PMN 与肺内皮的粘附和跨内皮迁移至肺间质的能力增强。然而，在这些小鼠中，跨上皮迁移到肺泡腔的能力减少。当用野生型小鼠的骨髓重建受辐射的 PI3Kγ−/− 小鼠时，向肺泡腔的迁移活动部分恢复。在体外，当处理中性粒细胞或上皮细胞时，小分子 PI3Kγ 抑制剂可减少趋化因子诱导的中性粒细胞迁移，但在内皮细胞处理时则不会。该抑制剂还减少了 LPS 诱导的 PMN 体内迁移。我们得出的结论是，在 LPS 诱导的肺损伤中，PI3Kγ 是跨上皮迁移所必需的，但不是跨内皮迁移所必需的。抑制 PI3Kγ 活性可能可以有效抑制肺损伤中 PMN 的过度浸润。
Phosphoinositide 3-kinase γ (PI3Kγ) is a critical mediator of directional cell movement. Here, we sought to characterize the role of PI3Kγ in mediating the different steps of PMN trafficking in the lung. In a murine model of LPS-induced lung injury, PMN migration into the different lung compartments was determined in PI3Kγ gene-deficient (PI3Kγ−/−) and wildtype mice. Bone marrow chimeras were created to characterize the role of PI3Kγ on hematopoietic vs. non-hematopoietic cells. A small molecule PI3Kγ inhibitor was tested in vitro and in vivo. PMN adhesion to the pulmonary endothelium and transendothelial migration into the lung interstitium was enhanced in PI3Kγ−/− mice. However, transepithelial migration into the alveolar space was reduced in these mice. When irradiated PI3Kγ−/− mice were reconstituted with bone marrow from wildtype mice, migratory activity into the alveolar space was restored partially. A small molecule PI3Kγ inhibitor reduced chemokine-induced PMN migration in vitro when PMNs or epithelial cells but not when endothelial cells were treated. The inhibitor also reduced LPS-induced PMN migration in vivo. We conclude that PI3Kγ is required for transepithelial but not for transendothelial migration in LPS-induced lung injury. Inhibition of PI3Kγ activity may be effective at curbing excessive PMN infiltration in lung injury.
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