The transcriptional PPARβ/δ network in human macrophages defines a unique agonist-induced activation state.
The transcriptional PPARβ/δ network in human macrophages defines a unique agonist-induced activation state.
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DOI：
10.1093/nar/gkv331
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发表时间：
2015-05-26
影响因子：
14.9
通讯作者：
Müller R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Adhikary T;Wortmann A;Schumann T;Finkernagel F;Lieber S;Roth K;Toth PM;Diederich WE;Nist A;Stiewe T;Kleinesudeik L;Reinartz S;Müller-Brüsselbach S;Müller R
过氧化物酶体增殖物激活受体 β/δ (PPARβ/δ) 是一种脂质配体诱导的转录因子，具有已确定的代谢功能，但其抗炎功能知之甚少。为了解决这个问题，我们确定了人单核细胞来源的巨噬细胞中全局 PPARβ/δ 调节的信号网络。除了与细胞类型无关、具有代谢和免疫调节功能的典型靶基因外，我们还发现了大量被激动剂抑制的与炎症相关的 NFκB 和 STAT1 靶基因。因此，PPARβ/δ 激动剂抑制多种促炎介质的表达并诱导抗炎、IL-4 样形态表型。令人惊讶的是，生物信息学分析还发现了免疫刺激作用。与这一预测一致，PPARβ/δ 激动剂增强了巨噬细胞在缺氧应激下的存活并刺激 CD8+ T 细胞活化，同时抑制免疫抑制靶基因及其编码产物 CD274（PD-1 配体）、CD32B（抑制性 Fcγ 受体 IIB）和吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO-1)，以及 免疫抑制 IDO-1 代谢物犬尿氨酸的释放减少。与已发表的数据比较显示，PPARβ/δ 转录组与抗炎和促炎细胞因子特征的共表达模块显着重叠。我们的研究结果表明，PPARβ/δ 激动剂诱导独特的巨噬细胞激活状态，具有强抗炎作用，而且还具有特定的免疫刺激成分，表明 PPARβ/δ 在免疫调节中具有环境依赖性功能。
Peroxisome proliferator-activated receptor β/δ (PPARβ/δ) is a lipid ligand-inducible transcription factor with established metabolic functions, whereas its anti-inflammatory function is poorly understood. To address this issue, we determined the global PPARβ/δ-regulated signaling network in human monocyte-derived macrophages. Besides cell type-independent, canonical target genes with metabolic and immune regulatory functions we identified a large number of inflammation-associated NFκB and STAT1 target genes that are repressed by agonists. Accordingly, PPARβ/δ agonists inhibited the expression of multiple pro-inflammatory mediators and induced an anti-inflammatory, IL-4-like morphological phenotype. Surprisingly, bioinformatic analyses also identified immune stimulatory effects. Consistent with this prediction, PPARβ/δ agonists enhanced macrophage survival under hypoxic stress and stimulated CD8+ T cell activation, concomitantly with the repression of immune suppressive target genes and their encoded products CD274 (PD-1 ligand), CD32B (inhibitory Fcγ receptor IIB) and indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO-1), as well as a diminished release of the immune suppressive IDO-1 metabolite kynurenine. Comparison with published data revealed a significant overlap of the PPARβ/δ transcriptome with coexpression modules characteristic of both anti-inflammatory and pro-inflammatory cytokines. Our findings indicate that PPARβ/δ agonists induce a unique macrophage activation state with strong anti-inflammatory but also specific immune stimulatory components, pointing to a context-dependent function of PPARβ/δ in immune regulation.
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