Computational screen for sex-specific drug effects in a cardiac fibroblast signaling network model.
Computational screen for sex-specific drug effects in a cardiac fibroblast signaling network model.
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DOI：
10.1038/s41598-023-44440-9
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发表时间：
2023-10-10
影响因子：
4.6
通讯作者：
Richardson, William J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Watts, Kelsey M.;Nichols, Wesley;Richardson, William J.
心脏病是男性和女性死亡的主要原因。心脏纤维化是细胞外基质蛋白的不受控制的积聚，其可加剧心力衰竭的进展，并且目前没有专门批准用于靶向心脏中基质积聚的药物。计算信号网络模型（SNM）可用于促进新药物靶点的发现。然而，绝大多数SNM不是性别特异性的和/或使用偏向于男性的体外和体内样本数据开发和验证的。生理性别是心血管健康和药物开发的重要考虑因素。在这项研究中，我们整合了心脏成纤维细胞SNM与雌激素信号通路，以创建性别特异性SNM。与文献中的体外实验研究相比，性别特异性SNM表现出较高的验证准确性，同时还阐明了雌激素信号传导如何通过多途径相互作用调节纤维化细胞因子的作用。此外，扰动分析和药物筛选发现了几种预计在男性与女性条件下产生不同纤维化反应的药物化合物，这需要进一步研究以寻求心脏纤维化的性别特异性治疗建议。未来的模型开发和验证将需要更多的性别特异性数据，以进一步增强心脏纤维化和治疗的临床相关性别特异性预测的建模能力。
Heart disease is the leading cause of death in both men and women. Cardiac fibrosis is the uncontrolled accumulation of extracellular matrix proteins, which can exacerbate the progression of heart failure, and there are currently no drugs approved specifically to target matrix accumulation in the heart. Computational signaling network models (SNMs) can be used to facilitate discovery of novel drug targets. However, the vast majority of SNMs are not sex-specific and/or are developed and validated using data skewed towards male in vitro and in vivo samples. Biological sex is an important consideration in cardiovascular health and drug development. In this study, we integrate a cardiac fibroblast SNM with estrogen signaling pathways to create sex-specific SNMs. The sex-specific SNMs demonstrated high validation accuracy compared to in vitro experimental studies in the literature while also elucidating how estrogen signaling can modulate the effect of fibrotic cytokines via multi-pathway interactions. Further, perturbation analysis and drug screening uncovered several drug compounds predicted to generate divergent fibrotic responses in male vs. female conditions, which warrant further study in the pursuit of sex-specific treatment recommendations for cardiac fibrosis. Future model development and validation will require more generation of sex-specific data to further enhance modeling capabilities for clinically relevant sex-specific predictions of cardiac fibrosis and treatment.
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性别和 17 β-雌二醇对体外心脏成纤维细胞形态和信号活动的影响。
影响因子：
6
作者：
Watts K;Richardson WJ
通讯作者：
Richardson WJ
DOI：
10.18549/pharmpract.2016.01.708
发表时间：
2016-01
期刊：
Pharmacy practice
影响因子：
--
作者：
Liu KA;Mager NA
通讯作者：
Mager NA
雌激素通过雌激素受体依赖性途径增加钙调神经素降解的途径。
影响因子：
20.1
作者：
Donaldson C;Eder S;Baker C;Aronovitz MJ;Weiss AD;Hall-Porter M;Wang F;Ackerman A;Karas RH;Molkentin JD;Patten RD
通讯作者：
Patten RD
与不良药物反应有关的性别差异导致住院。
影响因子：
7.9
作者：
Hendriksen LC;van der Linden PD;Lagro-Janssen ALM;van den Bemt PMLA;Siiskonen SJ;Teichert M;Kuiper JG;Herings RMC;Stricker BH;Visser LE
通讯作者：
Visser LE
DOI：
10.1038/s41569-018-0022-z
发表时间：
2018-08
期刊：
Nature reviews. Cardiology
影响因子：
--
作者：
Lindsey ML
通讯作者：
Lindsey ML