Cryo-EM structure of amyloid fibrils formed by the entire low complexity domain of TDP-43.
Cryo-EM structure of amyloid fibrils formed by the entire low complexity domain of TDP-43.
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由TDP-43的整个低复杂性结构域形成的淀粉样蛋白原纤维的冷冻-EM结构。
DOI：
10.1038/s41467-021-21912-y
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发表时间：
2021-03-12
影响因子：
16.6
通讯作者：
Surewicz WK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li Q;Babinchak WM;Surewicz WK
肌萎缩性侧索硬化症和几种其他神经退行性疾病与由TDP-43的C-末端片段形成的淀粉样聚集体的脑沉积有关，所述TDP-43的C-末端片段含有蛋白质的低复杂性结构域。在这里，我们报告的冷冻电镜结构的淀粉样蛋白形成的整个TDP-43低复杂性结构域在体外pH 4。这种结构揭示了单原丝原纤维含有一个大的（139个残基），紧密包装的核心。虽然该核心区域的C-末端部分主要是平面的，并且特征在于小比例的疏水性氨基酸，但N-末端区域含有许多疏水性残基并且具有非平面骨架构象，导致原纤维末端的粗糙表面。在这些原纤维中发现的结构特征不同于先前发现的由短蛋白片段产生的原纤维。TDP-43 LCD纤维的原子模型提供了对由磷酸化和疾病相关突变引起的潜在结构扰动的深入了解。肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和额颞叶变性（FTLD）患者的脑内沉积有来自43 kDa的反式反应DNA结合蛋白（TDP-43）的大C-末端片段的淀粉样聚集物。在这里，作者提出了从完整的C-末端TDP-43低复杂性结构域产生的淀粉样蛋白原纤维的冷冻电镜结构，并讨论了致病突变和特定Ser残基磷酸化的影响。
Amyotrophic lateral sclerosis and several other neurodegenerative diseases are associated with brain deposits of amyloid-like aggregates formed by the C-terminal fragments of TDP-43 that contain the low complexity domain of the protein. Here, we report the cryo-EM structure of amyloid formed from the entire TDP-43 low complexity domain in vitro at pH 4. This structure reveals single protofilament fibrils containing a large (139-residue), tightly packed core. While the C-terminal part of this core region is largely planar and characterized by a small proportion of hydrophobic amino acids, the N-terminal region contains numerous hydrophobic residues and has a non-planar backbone conformation, resulting in rugged surfaces of fibril ends. The structural features found in these fibrils differ from those previously found for fibrils generated from short protein fragments. The present atomic model for TDP-43 LCD fibrils provides insight into potential structural perturbations caused by phosphorylation and disease-related mutations. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD) patients have brain deposits with amyloid-like aggregates from large C-terminal fragments of the transactive response DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43). Here, the authors present the cryo-EM structure of amyloid fibrils generated from the complete C-terminal TDP-43 low complexity domain and they discuss the effects of disease-causing mutations and phosphorylation of specific Ser residues.
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影响因子：
16.6
作者：
Lee M;Ghosh U;Thurber KR;Kato M;Tycko R
通讯作者：
Tycko R
影响因子：
7.1
作者：
Fatima M;Tan R;Halliday GM;Kril JJ
通讯作者：
Kril JJ
DOI：
10.1126/science.aao2825
发表时间：
2017-10-06
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Gremer L;Schölzel D;Schenk C;Reinartz E;Labahn J;Ravelli RBG;Tusche M;Lopez-Iglesias C;Hoyer W;Heise H;Willbold D;Schröder GF
通讯作者：
Schröder GF
影响因子：
4.8
作者：
Babinchak, W. Michael;Haider, Raza;Surewicz, Witold K.
通讯作者：
Surewicz, Witold K.
影响因子：
16.8
作者：
Cao, Qin;Boyer, David R.;Eisenberg, David S.
通讯作者：
Eisenberg, David S.