ZEB1 confers stem cell-like properties in breast cancer by targeting neurogenin-3.
ZEB1 confers stem cell-like properties in breast cancer by targeting neurogenin-3.
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ZEB1 通过靶向 Neurogenin-3 赋予乳腺癌干细胞样特性
DOI：
10.18632/oncotarget.17077
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发表时间：
2017-08-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Yang S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhou C;Jiang H;Zhang Z;Zhang G;Wang H;Zhang Q;Sun P;Xiang R;Yang S
癌症干细胞 (CSC) 是癌细胞的一个亚群，据信与癌症的发生、进展和复发有关。在这里，我们报告锌指E-box结合同源框1蛋白（ZEB1）的异位表达导致乳腺癌细胞获得CSC特性，从而导致肿瘤在体外和体内的发生和进展。神经生成素 3 基因 (Ngn3) 是 ZEB1 的真正靶标，其抑制是导致 ZEB1 诱导癌细胞干细胞性的关键因素。 ZEB1 通过在 Ngn3 启动子上形成 ZEB1/DNA 甲基转移酶 (DNMT)3B/组蛋白脱乙酰酶 1 (HDAC1) 复合物来抑制 Ngn3 转录，导致启动子高甲基化和基因沉默。 Ngn3 表达的挽救减弱了 ZEB1 诱导的癌症干性和对称 CSC 分裂。对人类乳腺癌标本的免疫组织学分析揭示了ZEB1和NGN3蛋白表达之间存在很强的负相关关系。因此，我们的研究结果表明，ZEB1 介导的 Ngn3 沉默是乳腺肿瘤发生和维持所必需的。针对ZEB1/Ngn3轴的靶向治疗对于乳腺癌的预防和治疗可能非常有价值。
Cancer stem cells (CSCs) are a subpopulation of cancer cells believed to be implicated in cancer initiation, progression, and recurrence. Here, we report that ectopic expression of zinc finger E-box binding homeobox 1 protein (ZEB1) results in the acquisition of CSC properties by breast cancer cells, leading to tumor initiation and progression in vitro and in vivo. The neurogenin 3 gene (Ngn3) is a bona fide target of ZEB1, and its repression is a key factor contributing to ZEB1-induced cancer cell stemness. ZEB1 suppressed Ngn3 transcription by forming a ZEB1/DNA methyltransferase (DNMT)3B/histone deacetylase 1 (HDAC1) complex on the Ngn3 promoter, leading to promoter hypermethylation and gene silencing. The rescue of Ngn3 expression attenuated ZEB1-induced cancer stemness and symmetric CSC division. Immunohistological analysis of human breast cancer specimens revealed a strong inverse relationship between ZEB1 and NGN3 protein expression. Thus, our findings suggest ZEB1-mediated silencing of Ngn3 is required for breast tumor initiation and maintenance. Targeted therapies against the ZEB1/Ngn3 axis may be highly valuable for the prevention and treatment of breast cancer.
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