ORMDL3 Functions as a Negative Regulator of Antigen-Mediated Mast Cell Activation via an ATF6-UPR-Autophagy-Dependent Pathway.
ORMDL3 Functions as a Negative Regulator of Antigen-Mediated Mast Cell Activation via an ATF6-UPR-Autophagy-Dependent Pathway.
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ORMDL3 通过 ATF6-UPR-自噬依赖性途径作为抗原介导的肥大细胞激活的负调节因子
DOI：
10.3389/fimmu.2021.604974
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发表时间：
2021
影响因子：
7.3
通讯作者：
Li L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li J;Ullah MA;Jin H;Liang Y;Lin L;Wang J;Peng X;Liao H;Li Y;Ge Y;Li L
抗原 (Ag) 介导的肥大细胞激活在 IgE 依赖性过敏性疾病的免疫病理学中发挥着关键作用。抑制调节肥大细胞衍生炎症介质释放的信号级联是治疗过敏性疾病的一种有吸引力的治疗策略。 Orosumucoid-like-3 (ORMDL3) 调节内质网应激 (ERS) 诱导的未折叠蛋白反应 (UPR) 和自噬。尽管ERS/UPR/自噬途径在Ag诱导的肥大细胞激活中至关重要，但ORMDL3是否在肥大细胞激活过程中调节ERS/UPR/自噬途径尚不清楚。在这项研究中，我们发现 ORMDL3 表达在 Ag 激活的 MC/9 细胞中下调。 ORMDL3 的过表达显着抑制脱粒和细胞因子/趋化因子的产生，而在 MC/9 细胞中敲低 ORMDL3 则观察到相反的效果。重要的是，ORMDL3 过表达上调 ERS-UPR（SERCA2b、ATF6）和自噬（Beclin 1 和 LC3BII）的介质。 ATF6 的敲低和/或自噬的抑制逆转了 ORMDL3 过表达引起的脱粒和细胞因子/趋化因子表达的减少。此外，ORMDL3和/或ATF6的体内敲低增强了小鼠耳朵的被动皮肤过敏反应（PCA）。这些数据表明 ORMDL3 通过 ATF6 UPR 自噬依赖性途径抑制 Ag 介导的肥大细胞活化，从而减弱过敏反应。这凸显了干预肥大细胞介导的疾病的潜在机制。
Antigen (Ag)-mediated mast cell activation plays a critical role in the immunopathology of IgE-dependent allergic diseases. Restraining the signaling cascade that regulates the release of mast cell-derived inflammatory mediators is an attractive therapeutic strategy to treat allergic diseases. Orosomucoid-like-3 (ORMDL3) regulates the endoplasmic reticulum stress (ERS)-induced unfolded protein response (UPR) and autophagy. Although ERS/UPR/autophagy pathway is crucial in Ag-induced mast cell activation, it is unknown whether ORMDL3 regulates the ERS/UPR/autophagy pathway during mast cell activation. In this study, we found that ORMDL3 expression was downregulated in Ag-activated MC/9 cells. Overexpression of ORMDL3 significantly inhibited degranulation, and cytokine/chemokine production, while the opposite effect was observed with ORMDL3 knockdown in MC/9 cells. Importantly, ORMDL3 overexpression upregulated mediators of ERS-UPR (SERCA2b, ATF6) and autophagy (Beclin 1 and LC3BII). Knockdown of ATF6 and/or inhibition of autophagy reversed the decreased degranulation and cytokine/chemokine expression caused by ORMDL3 overexpression. Moreover, in vivo knockdown of ORMDL3 and/or ATF6 enhanced passive cutaneous anaphylaxis (PCA) reactions in mouse ears. These data indicate that ORMDL3 suppresses Ag-mediated mast cell activation via an ATF6 UPR-autophagy dependent pathway and thus, attenuates anaphylactic reaction. This highlights a potential mechanism to intervene in mast cell mediated diseases.
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Sriramarao, P.
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2016-09
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--
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通讯作者：
Brehm MA
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The Journal of allergy and clinical immunology
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--
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Debeuf N;Zhakupova A;Steiner R;Van Gassen S;Deswarte K;Fayazpour F;Van Moorleghem J;Vergote K;Pavie B;Lemeire K;Hammad H;Hornemann T;Janssens S;Lambrecht BN
通讯作者：
Lambrecht BN