A Distinct Gene Module for Dysfunction Uncoupled from Activation in Tumor-Infiltrating T Cells.
A Distinct Gene Module for Dysfunction Uncoupled from Activation in Tumor-Infiltrating T Cells.
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DOI：
10.1016/j.cell.2016.08.052
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发表时间：
2016-09-08
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Anderson, Ana C.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Singer, Meromit;Wang, Chao;Cong, Le;Marjanovic, Nemanja D.;Kowalczyk, Monika S.;Zhang, Huiyuan;Nyman, Jackson;Sakuishi, Kaori;Kurtulus, Sema;Gennert, David;Xia, Junrong;Kwon, John Y. H.;Nevin, James;Herbst, Rebecca H.;Yanai, Itai;Rozenblatt-Rosen, Orit;Kuchroo, Vijay K.;Regev, Aviv;Anderson, Ana C.
逆转癌症和慢性病毒感染中出现的功能失调的 T 细胞状态是治疗干预的重点；然而，目前的疗法仅对某些患者和某些肿瘤类型有效。为了更深入地了解功能失调的 T 细胞状态，我们分析了 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的群体和单细胞 RNA 谱，并利用遗传扰动来识别 T 细胞功能障碍的独特基因模块，该模块可以与 T 细胞激活分离。这种独特的功能障碍模块位于调节锌代谢的细胞内金属硫蛋白的下游，并且可以在单细胞分辨率下进行识别。我们进一步鉴定了功能障碍模块中的锌指转录因子 Gata-3 作为功能障碍的调节因子，并使用 CRISPR/Cas9 基因组编辑表明它驱动 CD8+ TIL 中的功能障碍表型。我们的研究结果为靶向功能失调的 T 细胞状态开辟了新途径，同时保持激活程序完好无损。肿瘤浸润淋巴细胞的单细胞分析确定了癌症中慢性 T 细胞耗竭的关键调节因子，为靶向功能失调的 T 细胞状态开辟了新途径，同时保持激活程序完好无损。
Reversing the dysfunctional T cell state that arises in cancer and chronic viral infections is the focus of therapeutic interventions; however, current therapies are effective in only some patients and some tumor types. To gain a deeper molecular understanding of the dysfunctional T cell state, we analyzed population and single-cell RNA profiles of CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and used genetic perturbations to identify a distinct gene module for T cell dysfunction that can be uncoupled from T cell activation. This distinct dysfunction module is downstream of intracellular metallothioneins that regulate zinc metabolism and can be identified at single-cell resolution. We further identify Gata-3, a zinc-finger transcription factor in the dysfunctional module, as a regulator of dysfunction, and use CRISPR/Cas9 genome editing to show that it drives a dysfunctional phenotype in CD8+ TILs. Our results open novel avenues for targeting dysfunctional T cell states, while leaving activation programs intact. Single-cell profiling of tumor-infiltrating lymphocytes identifies critical regulators of chronic T cell exhaustion in cancer, opening new avenues for targeting dysfunctional T cell states, while leaving activation programs intact.
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影响因子：
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作者：
Eden E;Lipson D;Yogev S;Yakhini Z
通讯作者：
Yakhini Z
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通讯作者：
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通讯作者：
Speiser, Daniel E.
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作者：
Blackburn, Shawn D.;Shin, Haina;Haining, W. Nicholas;Zou, Tao;Workman, Creg J.;Polley, Antonio;Betts, Michael R.;Freeman, Gordon J.;Vignali, Dario A. A.;Wherry, E. John
通讯作者：
Wherry, E. John
DOI：
10.1084/jem.20100643
发表时间：
2010-09-27
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Sakuishi K;Apetoh L;Sullivan JM;Blazar BR;Kuchroo VK;Anderson AC
通讯作者：
Anderson AC