An Igh distal enhancer modulates antigen receptor diversity by determining locus conformation.
An Igh distal enhancer modulates antigen receptor diversity by determining locus conformation.
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DOI：
10.1038/s41467-023-36414-2
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发表时间：
2023-03-03
影响因子：
16.6
通讯作者：
Kenter, Amy L.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bhat, Khalid H.;Priyadarshi, Saurabh;Naiyer, Sarah;Qu, Xinyan;Farooq, Hammad;Kleiman, Eden;Xu, Jeffery;Lei, Xue;Cantillo, Jose F.;Wuerffel, Robert;Baumgarth, Nicole;Liang, Jie;Feeney, Ann J.;Kenter, Amy L.
小鼠 Igh 基因座被组织成发育调节的拓扑相关结构域 (TAD)，该结构域又分为 subTAD。在这里，我们确定了一系列协作配置基因座的远端 VH 增强子 (EVH)。 EVH 参与一个远程相互作用网络，将 subTAD 和 DHJH 基因簇的重组中心互连起来。 EVH1 的缺失减少了其附近的 V 基因重排，并改变了离散的染色质环和更高阶的基因座构象。抗 PtC 反应中使用的 VH11 基因重排的减少可能是观察到的脾 B1 B 细胞区室减少的原因。 EVH1 似乎可以阻止长程环挤出，从而促进基因座收缩并确定远处 VH 基因与重组中心的接近程度。 EVH1 是一个关键的结构和调控元件，可协调有利于 V(D)J 重排的染色质构象状态。在这里，作者表明 Igh 基因座中的增强子在配置基因座结构和 V(D)J 重组中发挥着重要作用，并确定了增强子中心形成、基因座收缩和粘连蛋白介导的环挤出之间的联系。
The mouse Igh locus is organized into a developmentally regulated topologically associated domain (TAD) that is divided into subTADs. Here we identify a series of distal VH enhancers (EVHs) that collaborate to configure the locus. EVHs engage in a network of long-range interactions that interconnect the subTADs and the recombination center at the DHJH gene cluster. Deletion of EVH1 reduces V gene rearrangement in its vicinity and alters discrete chromatin loops and higher order locus conformation. Reduction in the rearrangement of the VH11 gene used in anti-PtC responses is a likely cause of the observed reduced splenic B1 B cell compartment. EVH1 appears to block long-range loop extrusion that in turn contributes to locus contraction and determines the proximity of distant VH genes to the recombination center. EVH1 is a critical architectural and regulatory element that coordinates chromatin conformational states that favor V(D)J rearrangement. Here the authors show enhancers in the Igh locus play a major role in configuring locus architecture and in V(D)J recombination, and identify a link between enhancer hub formation, locus contraction and cohesin-mediated loop extrusion.
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