Anti-DNA antibodies cross-reactive with β2-glycoprotein I induce monocyte tissue factor through the TLR9 pathway
Anti-DNA antibodies cross-reactive with β2-glycoprotein I induce monocyte tissue factor through the TLR9 pathway
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抗 DNA 抗体与 β2-糖蛋白 I 发生交叉反应，通过 TLR9 途径诱导单核细胞组织因子
DOI：
10.1080/25785826.2020.1796285
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发表时间：
2020
影响因子：
4.4
通讯作者：
Kubota Tetsuo
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Saito Masumi;Makino Yumi;Inoue Kumi;Watanabe Yoshino;Hoshi Osamu;Kubota Tetsuo
已知心磷脂 (CL)-β2-糖蛋白 I (β2GPI) 特异性抗体可诱导单核细胞和内皮细胞表达组织因子 (TF)，从而导致抗磷脂综合征 (APS) 中的血栓前状态，但其机制尚未完全阐明。此前，我们报道了小鼠单克隆抗CL-β2GPI抗体WB-6与DNA发生交叉反应，通过与细胞表面DNA结合进入单核细胞，并诱导TF表达。目前的研究旨在确定参与这一过程的细胞内信号通路。氯喹不会阻止 WB-6 与 CL-β2GPI 或 DNA 的结合以及内吞作用，但用氯喹预处理细胞可显着抑制 TF 表达。 TLR9 抑制性寡脱氧核苷酸还抑制 WB-6 诱导的 TF 表达，表明 TLR9 途径在 TF 产生中发挥关键作用。从伴有系统性红斑狼疮 (SLE) 的 APS 患者获得的血清抗体与 CL-β2GPI 和 DNA 结合，并在正常单核细胞中诱导 TF。这种效应被氯喹抑制，并通过去除 DNA 结合活性而消除。这些结果表明，TF 表达的诱导是由 DNA 激活 TLR9 引起的，该 DNA 与伴随 SLE 的次级 APS 中产生的交叉反应抗体一起内化。
Antibodies specific for cardiolipin (CL)-β2-glycoprotein I (β2GPI) are known to induce tissue factor (TF) expression by monocytes and endothelial cells which leads to a prothrombotic state in antiphospholipid syndrome (APS), but the mechanism is not fully elucidated. Previously, we reported that the mouse monoclonal anti-CL-β2GPI antibody WB-6 cross-reacts with DNA, enters monocytesviabinding to cell surface DNA, and induces TF expression. The current study aimed to identify the intracellular signaling pathways involved in this process. The binding of WB-6 to CL-β2GPI or DNA, and endocytosis was not prevented by chloroquine, but pre-treatment of the cells with chloroquine significantly suppressed TF expression. TLR9 inhibitory oligodeoxynucleotide also suppressed the WB-6-induced TF expression, suggesting a pivotal role of the TLR9 pathway in TF production. Serum antibodies obtained from a patient with APS accompanying systemic lupus erythematosus (SLE) bound to both CL-β2GPI and DNA, and induced TF in normal monocytes. This effect was suppressed by chloroquine, and abolished by removal of the DNA-binding activity. These results suggest that induction of TF expression results from TLR9 activation by DNA which was internalized together with cross-reactive antibodies produced in secondary APS accompanying SLE.
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