An allosteric inhibitor of substrate recognition by the SCF(Cdc4) ubiquitin ligase.
An allosteric inhibitor of substrate recognition by the SCF(Cdc4) ubiquitin ligase.
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DOI：
10.1038/nbt.1646
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发表时间：
2010-07
影响因子：
46.9
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
SCF泛素连接酶的目标蛋白被称为F-box蛋白的招募因子降解。我们发现了一种双平面二羧酸化合物，称为SCF-I2，作为酵母F-box蛋白Cdc4对底物磷蛋白识别的抑制剂。SCF-I2抑制SCFCdc4全长磷酸化底物的结合和泛素化。晶体共结构显示，SCF-I2插入Cdc4的WD40螺旋桨结构域的叶片5和6的β-链之间，位于距离底物结合位点25 Å的位置。scf - 2相互作用的远程传输扭曲了底物结合袋，阻碍了Cdc4磷酸化子中关键决定因素的识别。SCF-I2结合位点的突变取消了其抑制作用，并解释了变构抑制机制的特异性。哺乳动物WD40结构域蛋白可能表现出类似的变构反应，因此代表了一种广泛的新型药物靶标。
The SCF ubiquitin ligases target proteins for degradation by recruitment factors called F-box proteins. We identified a bi-planar dicarboxylic acid compound, called SCF-I2, as an inhibitor of substrate phosphodegron recognition by the yeast F-box protein Cdc4. SCF-I2 inhibits the binding and ubiquitination of full length phosphorylated substrates by SCFCdc4. A crystal co-structure reveals that SCF-I2 inserts between the β-strands of blades 5 and 6 of the WD40 propeller domain of Cdc4 at a site that is 25 Å remote from the substrate binding site. Long-range transmission of SCF-I2 interactions distorts the substrate binding pocket and impedes recognition of key determinants in the Cdc4 phosphodegron. Mutation of the SCF-I2 binding site abrogates its inhibitory effect and explains specificity in the allosteric inhibition mechanism. Mammalian WD40 domain proteins may exhibit similar allosteric responsiveness and hence represent an extensive new class of druggable target.
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DOI：
10.1089/cmb.1995.2.9
发表时间：
1995-01-01
期刊：
Journal of computational biology : a journal of computational molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
Eddy, S R;Mitchison, G;Durbin, R
通讯作者：
Durbin, R
影响因子：
16
作者：
Hao, Bing;Oehlmann, Stephanie;Pavletich, Nikola P.
通讯作者：
Pavletich, Nikola P.
影响因子：
14.9
作者：
Christie, KR;Weng, S;Cherry, JM
通讯作者：
Cherry, JM
影响因子：
64.8
作者：
Nash, P;Tang, XJ;Tyers, M
通讯作者：
Tyers, M
DOI：
10.1107/s0907444998003254
发表时间：
1998-09-01
期刊：
ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-BIOLOGICAL CRYSTALLOGRAPHY
影响因子：
--
作者：
Brunger, AT;Adams, PD;Warren, GL
通讯作者：
Warren, GL