Discovery of a potent benzoxaborole-based anti-pneumococcal agent targeting leucyl-tRNA synthetase.
Discovery of a potent benzoxaborole-based anti-pneumococcal agent targeting leucyl-tRNA synthetase.
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发现一种基于苯并氧硼杂环戊烯的有效抗肺炎球菌药物，靶向亮氨酰-tRNA 合成酶
DOI：
10.1038/srep02475
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发表时间：
2013
影响因子：
4.6
通讯作者：
Wang, En-Duo
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hu, Qing-Hua;Liu, Ru-Juan;Fang, Zhi-Peng;Zhang, Jiong;Ding, Ying-Ying;Tan, Min;Wang, Meng;Pan, Wei;Zhou, Hu-Chen;Wang, En-Duo
肺炎链球菌是一种致死率和致残率都很高的细菌性肺炎。多重耐药细菌的紧急情况威胁到了这种疾病的治疗。亮氨酰-tRNA合成酶(Leucyl-tRNA Synthetase，LEUR)在细胞翻译中起重要作用，是抗菌药物开发的一个有吸引力的药物靶点。在这里，我们报告了化合物ZCL039，AN2690的苯并恶硼基衍生物，作为一种有效的抗肺炎球菌药物抑制S。肺炎亮氨酸受体(SpLeuRS)活性。我们利用动力学、生化分析，结合ZCL039-AMP的晶体结构和分离的SpLeuRS编辑结构域，表明ZCL039结合到需要tRNALeu存在的LEURS编辑活性部位，并采用非竞争性抑制机制。进一步的对接模型建立了ZCL039与真核/古细菌特异性插入I4ae螺旋在编辑区域内的冲突。这些发现证明了苯并氧硼化合物作为肺炎球菌感染治疗的有效LEURS抑制剂的潜力，并为未来的结构指导药物设计和优化提供了依据。
Streptococcus pneumoniaecauses bacterial pneumonia with high mortality and morbidity. The emergency of multidrug-resistant bacteria threatens the treatment of the disease. Leucyl-tRNA synthetase (LeuRS) plays an essential role in cellular translation and is an attractive drug target for antimicrobial development. Here we report the compound ZCL039, a benzoxaborole-based derivative of AN2690, as a potent anti-pneumococcal agent that inhibitsS. pneumoniaeLeuRS (SpLeuRS) activity. We show using kinetic, biochemical analyses combined with the crystal structure of ZCL039-AMP in complex with the separatedSpLeuRS editing domain, that ZCL039 binds to the LeuRS editing active site which requires the presence of tRNALeuand employs an uncompetitive inhibition mechanism. Further docking models establish that ZCL039 clashes with the eukaryal/archaeal specific insertion I4ae helix within editing domains. These findings demonstrate the potential of benzoxaboroles as effective LeuRS inhibitors for pneumococcus infection therapy and provide future structure-guided drug design and optimization.
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发现新型基于苯并恶硼罗的有效抗锥虫药物。
影响因子：
4.2
作者：
Ding, Dazhong;Zhao, Yaxue;Plattner, Jacob J.
通讯作者：
Plattner, Jacob J.
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
人类线粒体trnaleu（CUN）的T型滑动控制其充电能力。
影响因子：
14.9
作者：
Hao, R;Zhao, MW;Hao, ZX;Yao, YN;Wang, ED
通讯作者：
Wang, ED
人细胞质亮氨酰-tRNA合成酶编辑非同源氨基酸的模块化途径
影响因子：
14.9
作者：
Chen X;Ma JJ;Tan M;Yao P;Hu QH;Eriani G;Wang ED
通讯作者：
Wang ED
DOI：
10.1107/s0907444902016657
发表时间：
2002-11-01
影响因子：
2.2
作者：
Adams, PD;Grosse-Kunstleve, RW;Terwilliger, TC
通讯作者：
Terwilliger, TC