Oral prodrug of remdesivir parent GS-441524 is efficacious against SARS-CoV-2 in ferrets.
Oral prodrug of remdesivir parent GS-441524 is efficacious against SARS-CoV-2 in ferrets.
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DOI：
10.1038/s41467-021-26760-4
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发表时间：
2021-11-05
影响因子：
16.6
通讯作者：
Plemper RK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cox RM;Wolf JD;Lieber CM;Sourimant J;Lin MJ;Babusis D;DuPont V;Chan J;Barrett KT;Lye D;Kalla R;Chun K;Mackman RL;Ye C;Cihlar T;Martinez-Sobrido L;Greninger AL;Bilello JP;Plemper RK
瑞德西韦是一种获批用于治疗新冠肺炎的抗病毒药物，但其更广泛的应用受到静脉注射给药方式的限制。一种具有口服生物利用度的瑞德西韦类似物，或许能通过便于对非住院患者进行早期给药，从而提高治疗效果。本研究对GS - 621763（瑞德西韦母体核苷GS - 441524的一种口服前药）抗严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS - CoV - 2）的效力进行了表征。在细胞培养和人类气道上皮类器官中，GS - 621763和GS - 441524均能抑制SARS - CoV - 2，包括令人关注的变异株（VOC）。口服的GS - 621763能有效地转化为血浆代谢物GS - 441524，在肺部则转化为与瑞德西韦产生的相同的三磷酸代谢物，这表明其作用机制具有一致性。每天两次口服10毫克/千克的GS - 621763可将雪貂体内的SARS - CoV - 2载量降低至几乎检测不到的水平。当针对VOC P.1（γ变异株）进行治疗性给药时，口服GS - 621763可阻断病毒复制，并防止病毒传播给未接受治疗的接触动物。这些结果表明，在SARS - CoV - 2感染的相关动物模型中，一种急需的具有口服生物利用度的瑞德西韦类似物具有治疗效果。
瑞德西韦是一种获批的新冠肺炎抗病毒治疗药物，但需要静脉注射给药。在此，考克斯等人表明，GS - 621763（瑞德西韦母体核苷GS - 441524的前药）具有良好的口服生物利用度，并能在雪貂体内抑制SARS - CoV - 2及令人关注的变异株。
Remdesivir is an antiviral approved for COVID-19 treatment, but its wider use is limited by intravenous delivery. An orally bioavailable remdesivir analog may boost therapeutic benefit by facilitating early administration to non-hospitalized patients. This study characterizes the anti-SARS-CoV-2 efficacy of GS-621763, an oral prodrug of remdesivir parent nucleoside GS-441524. Both GS-621763 and GS-441524 inhibit SARS-CoV-2, including variants of concern (VOC) in cell culture and human airway epithelium organoids. Oral GS-621763 is efficiently converted to plasma metabolite GS-441524, and in lungs to the triphosphate metabolite identical to that generated by remdesivir, demonstrating a consistent mechanism of activity. Twice-daily oral administration of 10 mg/kg GS-621763 reduces SARS-CoV-2 burden to near-undetectable levels in ferrets. When dosed therapeutically against VOC P.1 gamma γ, oral GS-621763 blocks virus replication and prevents transmission to untreated contact animals. These results demonstrate therapeutic efficacy of a much-needed orally bioavailable analog of remdesivir in a relevant animal model of SARS-CoV-2 infection. Remdesivir is an approved antiviral treatment for COVID-19, but it needs to be administered intravenously. Here, Cox et al. show that GS-621763, a prodrug of remdesivir parent nucleoside GS-441524 has good oral bioavailability and inhibits SARS-CoV-2 and variants of concerns in ferrets.
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DOI：
10.1007/978-1-61779-507-7_18
发表时间：
2012
期刊：
Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)
影响因子：
--
作者：
Koboldt, Daniel C;Larson, David E;Chen, Ken;Ding, Li;Wilson, Richard K
通讯作者：
Wilson, Richard K
SARS-COV-2血统的估计可传播和影响B.1.1.7在英国。
DOI：
10.1126/science.abg3055
发表时间：
2021-04-09
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Davies NG;Abbott S;Barnard RC;Jarvis CI;Kucharski AJ;Munday JD;Pearson CAB;Russell TW;Tully DC;Washburne AD;Wenseleers T;Gimma A;Waites W;Wong KLM;van Zandvoort K;Silverman JD;CMMID COVID-19 Working Group;COVID-19 Genomics UK (COG-UK) Consortium;Diaz-Ordaz K;Keogh R;Eggo RM;Funk S;Jit M;Atkins KE;Edmunds WJ
通讯作者：
Edmunds WJ
SARS-COV-2在人类和貂皮之间的貂皮农场上传播，然后回到人类。
DOI：
10.1126/science.abe5901
发表时间：
2021-01-08
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Oude Munnink BB;Sikkema RS;Nieuwenhuijse DF;Molenaar RJ;Munger E;Molenkamp R;van der Spek A;Tolsma P;Rietveld A;Brouwer M;Bouwmeester-Vincken N;Harders F;Hakze-van der Honing R;Wegdam-Blans MCA;Bouwstra RJ;GeurtsvanKessel C;van der Eijk AA;Velkers FC;Smit LAM;Stegeman A;van der Poel WHM;Koopmans MPG
通讯作者：
Koopmans MPG
影响因子：
6.4
作者：
Maltezou, Helena C.;Raftopoulos, Vasilios;Tsakris, Athanasios
通讯作者：
Tsakris, Athanasios
影响因子：
7.3
作者：
Mackman, Richard L.;Hui, Hon C.;Cihlar, Tomas
通讯作者：
Cihlar, Tomas