Therapeutic Ablation of Gain-of-Function Mutant p53 in Colorectal Cancer Inhibits Stat3-Mediated Tumor Growth and Invasion.
Therapeutic Ablation of Gain-of-Function Mutant p53 in Colorectal Cancer Inhibits Stat3-Mediated Tumor Growth and Invasion.
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DOI：
10.1016/j.ccell.2018.07.004
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发表时间：
2018-08-13
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Moll UM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schulz-Heddergott R;Stark N;Edmunds SJ;Li J;Conradi LC;Bohnenberger H;Ceteci F;Greten FR;Dobbelstein M;Moll UM
超过一半的结直肠癌 (CRC) 含有 TP53 错义突变 (mutp53)。我们发现最常见的 mutp53 等位基因 R248Q (p53Q) 发挥功能增益 (GOF) 并在小鼠 CRC 模型中产生肿瘤依赖性。 mutp53 蛋白结合 Stat3 并通过取代磷酸酶 SHP2 增强激活 Stat3 磷酸化。 p53Q 等位基因的消除抑制了 Jak2/Stat3 信号传导、mutp53 驱动的肿瘤的生长和侵袭性。用 HSP90 抑制剂治疗荷瘤小鼠可抑制 mutp53 水平和肿瘤生长。重要的是，具有稳定的 mutp53 的人类 CRC 表现出增强的 Jak2/Stat3 信号传导，并与较差的患者生存率相关。与具有非 R248 mutp53 的癌症相比，具有 TP53R248Q/W 的癌症与更高的患者死亡风险相关。这些发现将 GOF mup53 确定为 CRC 的治疗靶点。舒尔茨-赫德戈特等人。研究表明，最常见的 p53 突变体 R248Q (mutp53) 通过与 Stat3 结合并取代结直肠癌细胞中的 SHP2 来增强 Stat3 激活。通过基因或使用 HSP90 抑制剂 17AAG 减少 mutp53 可减少 Stat3 信号传导和 mutp53 驱动的肿瘤的生长。
Over half of colorectal cancers (CRCs) harbor TP53 missense mutations (mutp53). We show that the most common mutp53 allele R248Q (p53Q) exerts gain of function (GOF) and creates tumor dependence in mouse CRC models. mutp53 protein binds Stat3 and enhances activating Stat3 phosphorylation by displacing the phosphatase SHP2. Ablation of the p53Q allele suppressed Jak2/Stat3 signaling, growth, and invasiveness of established, mutp53-driven tumors. Treating tumor-bearing mice with an HSP90 inhibitor suppressed mutp53 levels and tumor growth. Importantly, human CRCs with stabilized mutp53 exhibit enhanced Jak2/Stat3 signaling and are associated with poorer patient survival. Cancers with TP53R248Q/W are associated with a higher patient death risk than are those having nonR248 mutp53. These findings identify GOF mutp53 as a therapeutic target in CRC. Schulz-Heddergott et al. show that the most common p53 mutant R248Q (mutp53) enhances Stat3 activation by binding to Stat3 and displacing SHP2 in colorectal cancer cells. Reduction of mutp53 genetically or by using the HSP90 inhibitor 17AAG reduces Stat3 signaling and the growth of mutp53-driven tumors.
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