PTPN22 regulates NLRP3-mediated IL1B secretion in an autophagy-dependent manner.
PTPN22 regulates NLRP3-mediated IL1B secretion in an autophagy-dependent manner.
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DOI：
10.1080/15548627.2017.1341453
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发表时间：
2017-09-02
期刊：
影响因子：
13.3
通讯作者：
Scharl M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Spalinger MR;Lang S;Gottier C;Dai X;Rawlings DJ;Chan AC;Rogler G;Scharl M
编码PTPN22（蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体22型）的基因座内的一种变异成为自身炎症性疾病的重要危险因素，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和1型糖尿病，但同时也能预防两种主要炎症性肠病之一的克罗恩病。我们之前的研究表明，PTPN22的缺失导致NLRP3 （NLR家族pyrin结构域3）活性降低，这种影响是通过NLRP3磷酸化增强介导的。然而，目前尚不清楚NLRP3的磷酸化是如何介导其抑制的。在这里，我们证明巨噬/自噬的缺失消除了PTPN22缺失时观察到的对NLRP3激活的抑制作用。在自噬体中发现了磷酸化而非非磷酸化的NLRP3，这表明NLRP3的磷酸化通过促进自噬体前体吞噬细胞的隔离介导了其失活。这一发现表明自噬和NLRP3炎性体激活是相互关联的，而PTPN22在这两种途径的调控中起着关键作用。鉴于其在炎症性疾病中的作用，PTPN22可能是一个有吸引力的治疗靶点，了解PTPN22调节的细胞机制至关重要。
A variant within the gene locus encoding PTPN22 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22) emerged as an important risk factor for auto-inflammatory disorders, including rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and type 1 diabetes, but at the same time protects from Crohn disease, one of the 2 main forms of inflammatory bowel diseases. We have previously shown that loss of PTPN22 results in decreased NLRP3 (NLR family pyrin domain containing 3) activation and that this effect is mediated via enhanced NLRP3 phosphorylation. However, it is unclear how phosphorylation of NLRP3 mediates its inhibition. Here, we demonstrate that loss of macroautophagy/autophagy abrogates the inhibitory effect on NLRP3 activation observed upon loss of PTPN22. Phosphorylated, but not nonphosphorylated NLRP3 is found in autophagosomes, indicating that NLRP3 phosphorylation mediates its inactivation via promoting sequestration into phagophores, the precursors to autophagosomes. This finding shows that autophagy and NLRP3 inflammasome activation are connected, and that PTPN22 plays a key role in the regulation of those 2 pathways. Given its role in inflammatory disorders, PTPN22 might be an attractive therapeutic target, and understanding the cellular mechanisms modulated by PTPN22 is of crucial importance.
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