AKT-independent signaling downstream of oncogenic PIK3CA mutations in human cancer.
AKT-independent signaling downstream of oncogenic PIK3CA mutations in human cancer.
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人类癌症中致癌PIK3CA突变下游AKT非依赖性信号传导。
DOI：
10.1016/j.ccr.2009.04.012
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发表时间：
2009-07-07
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Garraway LA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Vasudevan KM;Barbie DA;Davies MA;Rabinovsky R;McNear CJ;Kim JJ;Hennessy BT;Tseng H;Pochanard P;Kim SY;Dunn IF;Schinzel AC;Sandy P;Hoersch S;Sheng Q;Gupta PB;Boehm JS;Reiling JH;Silver S;Lu Y;Stemke-Hale K;Dutta B;Joy C;Sahin AA;Gonzalez-Angulo AM;Lluch A;Rameh LE;Jacks T;Root DE;Lander ES;Mills GB;Hahn WC;Sellers WR;Garraway LA
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路的失调通常发生在人类癌症中。 PTEN肿瘤抑制剂或PIK3CA致癌基因突变都通过AKT/PKB激酶的激活很大程度上直接依赖PI3K依赖性肿瘤发生。但是，在这里，我们通过磷酸蛋白分析和功能基因组研究表明，许多PIK3CA突变癌细胞系和人类乳腺肿瘤仅表现出最小的Akt激活，并且对AKT对AKT的依赖性依赖性不依赖于锚固。取而代之的是，这些细胞保留强大的PDK1激活和膜定位，并表现出对PDK1底物SGK3的依赖性。 SGK3在PIK3CA突变癌细胞中经历PI3K和PDK1依赖性激活。因此，PI3K可以通过与AKT依赖性和非AKT独立的机制促进癌症。差异PI3K/PDK1信号传导的知识可以为带有PIK3CA突变的癌症中的理性疗法提供信息。
Dysregulation of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling pathway occurs commonly in human cancer. PTEN tumor suppressor or PIK3CA oncogene mutations both direct PI3K-dependent tumorigenesis largely through activation of the AKT/PKB kinase. However, here we show through phospho-protein profiling and functional genomic studies that many PIK3CA-mutant cancer cell lines and human breast tumors exhibit only minimal AKT activation, and a diminished reliance on AKT for anchorage-independent growth. Instead, these cells retain robust PDK1 activation and membrane localization, and exhibit dependency on the PDK1 substrate SGK3. SGK3 undergoes PI3K- and PDK1-dependent activation in PIK3CA-mutant cancer cells. Thus, PI3K may promote cancer through both AKT-dependent and AKT-independent mechanisms. Knowledge of differential PI3K/PDK1 signaling could inform rational therapeutics in cancers harboring PIK3CA mutations.
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