NLRP3-dependent microglial training impaired the clearance of amyloid-beta and aggravated the cognitive decline in Alzheimer's disease.
NLRP3-dependent microglial training impaired the clearance of amyloid-beta and aggravated the cognitive decline in Alzheimer's disease.
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NLRP3依赖性小胶质细胞训练损害了β淀粉样蛋白的清除并加剧了阿尔茨海默病的认知能力下降
DOI：
10.1038/s41419-020-03072-x
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发表时间：
2020-10-13
影响因子：
9
通讯作者：
Hu XQ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
He XF;Xu JH;Li G;Li MY;Li LL;Pei Z;Zhang LY;Hu XQ
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常见的痴呆形式，其特征在于进行性认知下降、错误折叠的淀粉样蛋白-β（Aβ）肽沉积和神经元缠结的形成。最近，小胶质细胞训练已成为神经系统疾病的重要贡献者，其增加了随后的炎症。然而，它如何影响AD的病理学仍然未知。在这里，使用链脲佐菌素注射诱导的散发性阿尔茨海默病（SAD）小鼠模型，我们证明了小胶质细胞训练加剧了Aβ积累、神经元丢失和认知障碍。此外，我们注射了MCC 950来抑制NLRP 3激活，并使用诱导型Cre重组酶来删除小胶质细胞中的NLRP 3基因。小胶质细胞NLRP 3的抑制或耗竭可以防止SAD的病理学，并消除小胶质细胞训练的影响。我们的研究结果确定了小胶质细胞训练作为SAD中神经病理学的重要调节剂，并证明了NLRP 3炎性体的激活有助于SAD中的病理学和小胶质细胞训练。因此，NLRP 3可能是SAD治疗的潜在治疗靶点。
Alzheimer’s disease (AD), the most common form of dementia, is marked by progressive cognitive decline, deposition of misfolded amyloid-β (Aβ) peptide and formation of neurofibrillary tangles. Recently, microglial training has emerged as an important contributor to neurological diseases, which augments the subsequent inflammation. However, how it affects the pathology of AD remains unknown. Here, using a mouse model of sporadic Alzheimer’s disease (SAD) induced by streptozotocin injection, we demonstrated that microglial training exacerbated Aβ accumulation, neuronal loss, and cognitive impairment. In addition, we injected MCC950 to inhibit NLRP3 activation and used an inducible Cre recombinase to delete the NLRP3 gene in microglia. Inhibition or depletion of microglial NLRP3 could protect against the pathologies of SAD and abolish the effects of microglial training. Our results identified microglial training as an important modifier of neuropathology in SAD and demonstrated that activation of NLRP3 inflammasome contributed to the pathologies and microglial training in SAD. Therefore, NLRP3 could be a potential therapeutic target for SAD treatment.
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