In vivo delivery of siRNA to immune cells by conjugation to a TLR9 agonist enhances antitumor immune responses.
In vivo delivery of siRNA to immune cells by conjugation to a TLR9 agonist enhances antitumor immune responses.
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DOI：
10.1038/nbt.1564
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发表时间：
2009-10
影响因子：
46.9
通讯作者：
Yu, Hua
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kortylewski, Marcin;Swiderski, Piotr;Herrmann, Andreas;Wang, Lin;Kowolik, Claudia;Kujawski, Maciej;Lee, Heehyoung;Scuto, Anna;Liu, Yong;Yang, Chunmei;Deng, Jiehui;Soifer, Harris S.;Raubitschek, Andrew;Forman, Stephen;Rossi, John J.;Pardoll, Drew M.;Jove, Richard;Yu, Hua
将 siRNA 有效递送至体内特定细胞群对其成功的治疗应用仍然是一个巨大的挑战。我们描述了一种基于 siRNA 的新型方法——将 siRNA 与寡核苷酸 TLR9 激动剂合成连接——靶向并沉默 TLR9+ 骨髓细胞和 B 细胞中的基因，这两种细胞都是肿瘤微环境的关键组成部分。由于肿瘤相关免疫细胞中的 Stat3 会抑制抗肿瘤免疫反应并阻碍 TLR9 诱导的免疫刺激，因此我们测试了 CpG-Stat3siRNA 缀合物的抗肿瘤作用。当在肿瘤部位局部注射或通过静脉途径全身注射时，CpG-Stat3siRNA 缀合物会进入肿瘤相关的树突状细胞、巨噬细胞和 B 细胞，抑制 Stat3 的表达，从而激活肿瘤相关的免疫细胞，并最终产生有效的抗肿瘤免疫反应。我们的研究结果证明了 TLR 激动剂-siRNA 缀合物在肿瘤微环境中与 TLR 刺激和免疫激活相结合的靶向基因沉默的潜力。
Efficient delivery of siRNA to specific cell populations in vivo remains a formidable challenge to its successful therapeutic application. We describe a novel siRNA-based approach – synthetically linking siRNA to an oligonucleotide TLR9 agonist – that targets and silences genes in TLR9+ myeloid cells and B cells, both of which are key components of the tumor microenvironment. Because Stat3 in tumor-associated immune cells suppresses antitumor immune responses and hinders TLR9-induced immune stimulation, we tested CpG-Stat3siRNA conjugates for anti-tumor effects. When injected locally at the tumor site or systemically through an intravenous route, the CpG-Stat3siRNA conjugates access tumor-associated dendritic cells, macrophages and B cells, inhibit Stat3 expression, leading to activation of tumor-associated immune cells, and ultimately potent anti-tumor immune responses. Our findings demonstrate the potential of TLR agonist-siRNA conjugates for targeted gene silencing coupled with TLR stimulation and immune activation in the tumor microenvironment.
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影响因子：
64.8
作者：
Chendrimada, TP;Gregory, RI;Shiekhattar, R
通讯作者：
Shiekhattar, R
DOI：
10.1073/pnas.2637010100
发表时间：
2004-01-06
影响因子：
11.1
作者：
Cao, YA;Wagers, AJ;Contag, CH
通讯作者：
Contag, CH
影响因子：
50.3
作者：
Kortylewski M;Xin H;Kujawski M;Lee H;Liu Y;Harris T;Drake C;Pardoll D;Yu H
通讯作者：
Yu H
影响因子：
50.3
作者：
Lee H;Herrmann A;Deng JH;Kujawski M;Niu G;Li Z;Forman S;Jove R;Pardoll DM;Yu H
通讯作者：
Yu H
影响因子：
11.2
作者：
Kortylewski M;Kujawski M;Herrmann A;Yang C;Wang L;Liu Y;Salcedo R;Yu H
通讯作者：
Yu H