Epigenetic Regulation of Hepatic Lipid Metabolism by DNA Methylation.
Epigenetic Regulation of Hepatic Lipid Metabolism by DNA Methylation.
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DOI：
10.1002/advs.202206068
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发表时间：
2023-07
期刊：
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中科院分区：
文献类型：
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作者：
虽然人们对脂肪肝疾病相关的遗传途径进行了广泛的研究，但人们对这些疾病背后的表观遗传机制知之甚少。 DNA甲基化是环境因素（例如饮食）和复杂疾病（例如非酒精性脂肪肝）之间的表观遗传联系。在此，旨在研究DNA甲基化在肝脏脂质代谢调节中的作用。发现高脂饮食 (HFD) 喂养的小鼠肝脏 DNA 甲基化发生动态变化，包括 Beta-klotho (Klb) 启动子处 DNA 甲基化显着增加，Beta-klotho (Klb) 是成纤维细胞生长因子 (FGF)15/19 和 FGF21 生物学功能的共同受体。 DNA 甲基转移酶 (DNMT) 1 和 3A 介导 HFD 诱导的 Klb 启动子甲基化。值得注意的是，HFD 通过泛素化介导的机制增强 DNMT1 蛋白的稳定性。肝脏特异性删除 Dnmt1 或 3a 会增加 Klb 表达并改善 HFD 诱导的肝脂肪变性。单核 RNA 测序分析揭示了 Dnmt1 缺陷肝细胞中参与脂肪酸氧化的途径。 Klb 启动子的靶向去甲基化会增加 Klb 表达和脂肪酸氧化，从而减少肝脏脂质积累。 HFD 上调甲基转移酶可能会诱导 Klb 启动子过度甲基化，并随后下调 Klb 表达，导致肝脂肪变性的发生。高脂肪饮食喂养通过增加染色质可及性和减少泛素化介导的蛋白质降解来增强 DNMT 的 mRNA 和蛋白质表达，导致 Klb 启动子过度甲基化并随后下调 Klb 表达；这反过来又损害脂肪酸氧化和氧化磷酸化，并促进小鼠肝脂肪变性的发展。
While extensive investigations have been devoted to the study of genetic pathways related to fatty liver diseases, much less is known about epigenetic mechanisms underlying these disorders. DNA methylation is an epigenetic link between environmental factors (e.g., diets) and complex diseases (e.g., non‐alcoholic fatty liver disease). Here, it is aimed to study the role of DNA methylation in the regulation of hepatic lipid metabolism. A dynamic change in the DNA methylome in the liver of high‐fat diet (HFD)‐fed mice is discovered, including a marked increase in DNA methylation at the promoter of Beta‐klotho (Klb), a co‐receptor for the biological functions of fibroblast growth factor (FGF)15/19 and FGF21. DNA methyltransferases (DNMT) 1 and 3A mediate HFD‐induced methylation at the Klb promoter. Notably, HFD enhances DNMT1 protein stability via a ubiquitination‐mediated mechanism. Liver‐specific deletion of Dnmt1 or 3a increases Klb expression and ameliorates HFD‐induced hepatic steatosis. Single‐nucleus RNA sequencing analysis reveals pathways involved in fatty acid oxidation in Dnmt1‐deficient hepatocytes. Targeted demethylation at the Klb promoter increases Klb expression and fatty acid oxidation, resulting in decreased hepatic lipid accumulation. Up‐regulation of methyltransferases by HFD may induce hypermethylation of the Klb promoter and subsequent down‐regulation of Klb expression, resulting in the development of hepatic steatosis. High‐fat diet feeding enhances DNMTs’ mRNA and protein expression via increasing chromatin accessibility and decreasing ubiquitination‐mediated protein degradation, resulting in hypermethylation at the Klb promoter and subsequent downregulation of Klb expression; this in turn impairs fatty acid oxidation and oxidative phosphorylation and promotes the development of hepatic steatosis in mice.
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影响因子：
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作者：
Li F;Jing J;Movahed M;Cui X;Cao Q;Wu R;Chen Z;Yu L;Pan Y;Shi H;Shi H;Xue B
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作者：
Ballantyne, Laurel L.;Sin, Yuan Yan;Al-Dirbashi, Osama Y.;Li, Xinzhi;Hurlbut, David J.;Funk, Colin D.
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作者：
Bhatnagar, Sushant;Damron, Holly A.;Hillgartner, F. Bradley
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16.6
作者：
Kim YC;Seok S;Zhang Y;Ma J;Kong B;Guo G;Kemper B;Kemper JK
通讯作者：
Kemper JK
人类脂肪肝病：旧问题和新见解。
DOI：
10.1126/science.1204265
发表时间：
2011-06-24
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Cohen JC;Horton JD;Hobbs HH
通讯作者：
Hobbs HH