Design and crystal structure of a native-like HIV-1 envelope trimer that engages multiple broadly neutralizing antibody precursors in vivo.
Design and crystal structure of a native-like HIV-1 envelope trimer that engages multiple broadly neutralizing antibody precursors in vivo.
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DOI：
10.1084/jem.20161160
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发表时间：
2017-09-04
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Sanders RW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Medina-Ramírez M;Garces F;Escolano A;Skog P;de Taeye SW;Del Moral-Sanchez I;McGuire AT;Yasmeen A;Behrens AJ;Ozorowski G;van den Kerkhof TLGM;Freund NT;Dosenovic P;Hua Y;Gitlin AD;Cupo A;van der Woude P;Golabek M;Sliepen K;Blane T;Kootstra N;van Breemen MJ;Pritchard LK;Stanfield RL;Crispin M;Ward AB;Stamatatos L;Klasse PJ;Moore JP;Nemazee D;Nussenzweig MC;Wilson IA;Sanders RW
诱导针对HIV的广谱中和抗体(BNAbs)将是朝着有效疫苗方向的重大进展。在这个过程中，关键的一步是激活表达bNAb前体的幼稚B细胞。Medina-Ramírez等人。开发了BG505 SOSIP.v4.1-GT1三聚体，在体外和体内激活bNAb前体。用HIV-1包膜糖蛋白免疫原诱导广谱中和抗体(BNAbs)将是迈向有效疫苗的重大进展。在这个过程中的一个关键步骤是激活表达生殖系(Gl)抗体前体的幼稚B细胞，这些抗体前体有可能进化成bNAbs。在这里，我们重新设计了BG505 SOSIP.664糖蛋白，使其与靶向三聚体顶端或CD4结合位点的bNAbs的gl前体结合。由此得到的BG505 SOSIP.v4.1-GT1三聚体在体外与多个bNAb gl前体结合。对表达gl-VRC01或gl-PGT121的敲入小鼠的免疫实验表明，该三聚体在体内激活B细胞，导致特异性抗体分泌到血清中。在与中和抗体35O22和9H+109L形成的复合体中，具有3.2°分辨率的gl靶向三聚体的晶体结构揭示了一种天然的构象，并成功地结合了与多个gl-bNAb前体结合相关的设计特征。
Induction of broadly neutralizing antibodies (bNAbs) to HIV would be a major advance toward an effective vaccine. A critical step in this process is the activation of naive B cells expressing bNAb precursors. Medina-Ramírez et al. developed a BG505 SOSIP.v4.1-GT1 trimer that activates bNAb precursors in vitro and in vivo. Induction of broadly neutralizing antibodies (bNAbs) by HIV-1 envelope glycoprotein immunogens would be a major advance toward an effective vaccine. A critical step in this process is the activation of naive B cells expressing germline (gl) antibody precursors that have the potential to evolve into bNAbs. Here, we reengineered the BG505 SOSIP.664 glycoprotein to engage gl precursors of bNAbs that target either the trimer apex or the CD4-binding site. The resulting BG505 SOSIP.v4.1-GT1 trimer binds multiple bNAb gl precursors in vitro. Immunization experiments in knock-in mice expressing gl-VRC01 or gl-PGT121 show that this trimer activates B cells in vivo, resulting in the secretion of specific antibodies into the sera. A crystal structure of the gl-targeting trimer at 3.2-Å resolution in complex with neutralizing antibodies 35O22 and 9H+109L reveals a native-like conformation and the successful incorporation of design features associated with binding of multiple gl-bNAb precursors.
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影响因子：
6.7
作者：
Derking R;Ozorowski G;Sliepen K;Yasmeen A;Cupo A;Torres JL;Julien JP;Lee JH;van Montfort T;de Taeye SW;Connors M;Burton DR;Wilson IA;Klasse PJ;Ward AB;Moore JP;Sanders RW
通讯作者：
Sanders RW
DOI：
10.1097/qad.0000000000000106
发表时间：
2014-01-14
期刊：
AIDS (London, England)
影响因子：
--
作者：
Hraber P;Seaman MS;Bailer RT;Mascola JR;Montefiori DC;Korber BT
通讯作者：
Korber BT
影响因子：
46.9
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
DOI：
10.1126/science.1175868
发表时间：
2009-11-20
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Chen L;Kwon YD;Zhou T;Wu X;O'Dell S;Cavacini L;Hessell AJ;Pancera M;Tang M;Xu L;Yang ZY;Zhang MY;Arthos J;Burton DR;Dimitrov DS;Nabel GJ;Posner MR;Sodroski J;Wyatt R;Mascola JR;Kwong PD
通讯作者：
Kwong PD