Discovery of synthetic lethal and tumor suppressor paralog pairs in the human genome.
Discovery of synthetic lethal and tumor suppressor paralog pairs in the human genome.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2021.109597
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发表时间：
2021-08-31
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Berger AH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Parrish PCR;Thomas JD;Gabel AM;Kamlapurkar S;Bradley RK;Berger AH
CRISPR筛查加速了重要癌症脆弱性的发现。然而，单基因敲除表型可以被相关基因之间的冗余所掩盖。旁系同源基因占人类蛋白质编码基因组的三分之二，因此现有的方法可能不足以分析大部分基因功能。在这里，我们开发了用于旁系遗传相互作用作图（pgPEN）的成对指导RNA，这是一种针对2,000多个人类旁系同源物的合并CRISPR-Cas9单敲除和双敲除方法。我们将pgPEN应用于两种细胞类型，发现12%的人类旁系同源物在至少一种情况下表现出合成致死性。我们恢复了已知的合成致死旁系同源物MEK 1/MEK 2，重要的药物靶点CDK 4/CDK 6，以及其他合成致死对，包括CCNL 1/CCNL 2。此外，我们确定了10个肿瘤抑制基因对，其化合物损失促进细胞增殖。这些发现提名了药物靶点，并表明旁遗传相互作用可以塑造癌症中积极和消极选择的景观。Parrish等人提出了pgPEN，这是一种用于鉴定同源遗传相互作用的方法，并发现人类重复基因因功能冗余和必要性而富集。这些发现为鉴定合成致死基因对和指定癌症药物靶点提供了框架。
CRISPR screens have accelerated the discovery of important cancer vulnerabilities. However, single-gene knockout phenotypes can be masked by redundancy among related genes. Paralogs constitute two-thirds of the human protein-coding genome, so existing methods are likely inadequate for assaying a large portion of gene function. Here, we develop paired guide RNAs for paralog genetic interaction mapping (pgPEN), a pooled CRISPR-Cas9 single- and double-knockout approach targeting more than 2,000 human paralogs. We apply pgPEN to two cell types and discover that 12% of human paralogs exhibit synthetic lethality in at least one context. We recover known synthetic lethal paralogs MEK1/MEK2, important drug targets CDK4/CDK6, and other synthetic lethal pairs including CCNL1/CCNL2. Additionally, we identify ten tumor suppressor paralog pairs whose compound loss promotes cell proliferation. These findings nominate drug targets and suggest that paralog genetic interactions could shape the landscape of positive and negative selection in cancer. Parrish et al. present pgPEN, a method for identifying paralog genetic interactions, and find that human duplicate genes are enriched for functional redundancy and essentiality. These findings provide a framework for identifying synthetic lethal gene pairs and nominate cancer drug targets.
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影响因子：
6
作者：
Balatoni, Cynthia E.;Dawson, David W.;Teitell, Michael A.
通讯作者：
Teitell, Michael A.
影响因子：
4
作者：
Dennis MY;Eichler EE
通讯作者：
Eichler EE
DOI：
10.1158/1078-0432.ccr-14-2124
发表时间：
2015-04-15
期刊：
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
影响因子：
--
作者：
Arcila ME;Drilon A;Sylvester BE;Lovly CM;Borsu L;Reva B;Kris MG;Solit DB;Ladanyi M
通讯作者：
Ladanyi M
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
50.3
作者：
Berger AH;Brooks AN;Wu X;Shrestha Y;Chouinard C;Piccioni F;Bagul M;Kamburov A;Imielinski M;Hogstrom L;Zhu C;Yang X;Pantel S;Sakai R;Watson J;Kaplan N;Campbell JD;Singh S;Root DE;Narayan R;Natoli T;Lahr DL;Tirosh I;Tamayo P;Getz G;Wong B;Doench J;Subramanian A;Golub TR;Meyerson M;Boehm JS
通讯作者：
Boehm JS