Reconstitution of the RIG-I pathway reveals a signaling role of unanchored polyubiquitin chains in innate immunity.
Reconstitution of the RIG-I pathway reveals a signaling role of unanchored polyubiquitin chains in innate immunity.
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DOI：
10.1016/j.cell.2010.03.029
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发表时间：
2010-04-16
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Chen ZJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zeng W;Sun L;Jiang X;Chen X;Hou F;Adhikari A;Xu M;Chen ZJ
RIG - I检测入侵的病毒RNA，并通过线粒体蛋白MAVS激活转录因子NF - κB和IRF3。在此我们表明，带有5′ - 三磷酸的RNA在由RIG - I、线粒体和细胞质组成的重组系统中强烈激活RIG - I - IRF3信号级联。RIG - I的激活不仅需要RNA，还需要通过泛素的赖氨酸 - 63（K63）连接的多聚泛素链。RIG - I通过其串联的CARD结构域以依赖于RNA和ATP的方式特异性结合K63多聚泛素链。CARD结构域中消除泛素结合的突变也会损害RIG - I的激活。值得注意的是，未锚定的K63泛素链（未与任何靶蛋白结合）可有效激活RIG - I。这些泛素链在人类细胞中作为RIG - I的内源性配体发挥作用。我们的结果描绘了RIG - I激活的机制，确定CARD结构域为一种新的泛素传感器，并证明未锚定的K63多聚泛素链是抗病毒先天免疫中的信号分子。
RIG-I detects invading viral RNA and activates the transcription factors NF-κB and IRF3 through the mitochondrial protein MAVS. Here we show that RNA bearing 5′-triphosphate strongly activates the RIG-I–IRF3 signaling cascade in a reconstituted system composed of RIG-I, mitochondria and cytosol. Activation of RIG-I requires not only RNA, but also polyubiquitin chains linked through lysine-63 (K63) of ubiquitin. RIG-I binds specifically to K63 polyubiquitin chains through its tandem CARD domains in a manner that depends on RNA and ATP. Mutations in the CARD domains that abrogate ubiquitin binding also impair RIG-I activation. Remarkably, unanchored K63 ubiquitin chains, which are not conjugated to any target protein, potently activate RIG-I. These ubiquitin chains function as an endogenous ligand of RIG-I in human cells. Our results delineate the mechanism of RIG-I activation, identify CARD domains as a new ubiquitin sensor, and demonstrate that unanchored K63 polyubiquitin chains are signaling molecules in antiviral innate immunity.
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