Interplay between transforming growth factor-β and Nur77 in dual regulations of inhibitor of differentiation 1 for colonic tumorigenesis.
Interplay between transforming growth factor-β and Nur77 in dual regulations of inhibitor of differentiation 1 for colonic tumorigenesis.
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转化生长因子-β 和 Nur77 在结肠肿瘤发生分化抑制剂 1 双重调控中的相互作用
DOI：
10.1038/s41467-021-23048-5
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发表时间：
2021-05-14
影响因子：
16.6
通讯作者：
Zhou H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Niu B;Liu J;Lv B;Lin J;Li X;Wu C;Jiang X;Zeng Z;Zhang XK;Zhou H
转化生长因子-β (TGFβ) 信号传导和核受体 Nur77 在结肠癌发展中的矛盾作用已为人所知，但其潜在机制仍不清楚。分化抑制剂 1 (ID1) 是 TGFβ 的靶基因，也是结肠癌进展的关键启动子。在这里，我们发现 Nur77 通过阻碍 Smurf2 介导的 Smad3 单泛素化来增强 TGFβ/Smad3 诱导的 ID1 mRNA 表达，从而导致 ID1 上调。然而，在缺乏 TGFβ 的情况下，Nur77 通过促进 Smurf2 介导的 ID1 多聚泛素化来破坏 ID1 蛋白的稳定性，从而导致 ID1 下调。有趣的是，TGFβ 通过切换 Nur77 相互作用伙伴来抑制 ID1 泛素化，从而稳定 ID1 蛋白。这也赋予 TGFβ 在 Smad4 缺陷的结肠癌中具有积极的促肿瘤作用。因此，TGFβ将Nur77的作用从破坏ID1蛋白稳定和抑制癌症转变为诱导ID1 mRNA表达和促进癌症，这与结肠癌干细胞、转移和奥沙利铂耐药性高度相关。因此，我们的数据定义了 Nur77 和 TGFβ 信号在调节 ID1 表达中的整合二元性，并为 TGFβ 和 Nur77 在结肠癌进展中的矛盾作用提供了机制见解。分化抑制剂 1 (ID1) 是结直肠癌的癌基因。在这里，作者展示了核受体 Nur77 和转化生长因子-β (TGFβ) 之间复杂的相互作用，以在转录和翻译后水平调节 ID1 表达，这与结肠癌干细胞、转移和对奥沙利铂的耐药性相关。
The paradoxical roles of transforming growth factor-β (TGFβ) signaling and nuclear receptor Nur77 in colon cancer development are known but the underlying mechanisms remain obscure. Inhibitor of differentiation 1 (ID1) is a target gene of TGFβ and a key promoter for colon cancer progression. Here, we show that Nur77 enhances TGFβ/Smad3-induced ID1 mRNA expression through hindering Smurf2-mediated Smad3 mono-ubiquitylation, resulting in ID1 upregulation. In the absence of TGFβ, however, Nur77 destabilizes ID1 protein by promoting Smurf2-mediated ID1 poly-ubiquitylation, resulting in ID1 downregulation. Interestingly, TGFβ stabilizes ID1 protein by switching Nur77 interaction partners to inhibit ID1 ubiquitylation. This also endows TGFβ with an active pro-tumorigenic action in Smad4-deficient colon cancers. Thus, TGFβ converts Nur77’s role from destabilizing ID1 protein and cancer inhibition to inducing ID1 mRNA expression and cancer promotion, which is highly relevant to colon cancer stemness, metastasis and oxaliplatin resistance. Our data therefore define the integrated duality of Nur77 and TGFβ signaling in regulating ID1 expression and provide mechanistic insights into the paradoxical roles of TGFβ and Nur77 in colon cancer progression. Inhibitor of Differentiation 1 (ID1) is an oncogene for colorectal cancer. Here, the authors show a complex interplay between nuclear receptor Nur77 and Transforming Growth Factor-β (TGFβ) to regulate ID1 expression at both transcriptional and post-translational levels which is relevant to colon cancer stemness, metastasis and resistance to oxaliplatin.
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