Human single-nucleotide polymorphisms alter p53 sequence-specific binding at gene regulatory elements.
Human single-nucleotide polymorphisms alter p53 sequence-specific binding at gene regulatory elements.
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DOI：
10.1093/nar/gkq764
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发表时间：
2011-01
影响因子：
14.9
通讯作者：
Bell DA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bandele OJ;Wang X;Campbell MR;Pittman GS;Bell DA
p53 协调复杂的基因网络的表达以响应应激信号。序列特异性 DNA 结合对于 p53 介导的肿瘤抑制至关重要。我们评估了 p53 反应元件 (p53RE) 中的单核苷酸多态性 (SNP) 对 DNA 结合和响应 DNA 损伤的基因表达的影响。使用基于将 p53 结合强度纳入位置权重矩阵的生物信息学方法，我们在推定和验证的 p53RE 中选择了 32 个 SNP。采用蛋白质-DNA 结合微球测定 (MAPD) 和等位基因特异性表达分析分别评估 SNP 对 p53-DNA 结合和基因表达的影响。比较阿霉素或电离辐射 (IR) 处理的人类细胞核提取物中激活的 p53 结合，我们观察到结合谱几乎没有差异。大多数多态性 RE 都观察到显着的 p53 结合，其中一些显示出与 p21 RE 相当的结合。预测会降低 p53 结合的 SNP 等位基因确实降低了 32 个序列中 25 个序列的结合。类淋巴母细胞中的染色质免疫沉淀测序证实，p53 在阿霉素的作用下与七个多态性 p53 RE 结合。此外，五种多态性与阿霉素治疗后基因表达的改变有关。我们的研究结果证明了识别和评估可能改变 p53 介导的应激反应的 SNP 的有效策略。
p53 coordinates the expression of an intricate network of genes in response to stress signals. Sequence-specific DNA binding is essential for p53-mediated tumor suppression. We evaluated the impact of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in p53 response elements (p53RE) on DNA binding and gene expression in response to DNA damage. Using a bioinformatics approach based on incorporating p53 binding strength into a position weight matrix, we selected 32 SNPs in putative and validated p53REs. The microsphere assay for protein–DNA binding (MAPD) and allele-specific expression analysis was employed to assess the impact of SNPs on p53-DNA binding and gene expression, respectively. Comparing activated p53 binding in nuclear extracts from doxorubicin- or ionizing radiation (IR)-treated human cells, we observed little difference in binding profiles. Significant p53 binding was observed for most polymorphic REs and several displayed binding comparable to the p21 RE. SNP alleles predicted to lower p53 binding indeed reduced binding in 25 of the 32 sequences. Chromatin immunoprecipitation-sequencing in lymphoblastoid cells confirmed p53 binding to seven polymorphic p53 REs in response to doxorubicin. In addition, five polymorphisms were associated with altered gene expression following doxorubicin treatment. Our findings demonstrate an effective strategy to identify and evaluate SNPs that may alter p53-mediated stress responses.
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影响因子：
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作者：
Bureau, JP;Henry, L;Chateau, MT
通讯作者：
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Cawley, S;Bekiranov, S;Gingeras, TR
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Jordan JJ;Menendez D;Inga A;Noureddine M;Bell DA;Resnick MA
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