AF10 regulates progressive H3K79 methylation and HOX gene expression in diverse AML subtypes.
AF10 regulates progressive H3K79 methylation and HOX gene expression in diverse AML subtypes.
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DOI：
10.1016/j.ccell.2014.10.009
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发表时间：
2014-12-08
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Armstrong SA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Deshpande AJ;Deshpande A;Sinha AU;Chen L;Chang J;Cihan A;Fazio M;Chen CW;Zhu N;Koche R;Dzhekieva L;Ibáñez G;Dias S;Banka D;Krivtsov A;Luo M;Roeder RG;Bradner JE;Bernt KM;Armstrong SA
同源异型 (HOX) 基因在多种恶性肿瘤（包括几种 AML 亚型）中失调。我们证明，随着造血细胞成熟，H3K79 二甲基化 (H3K79me2) 在 HOX 位点处转化为单甲基化 (H3K79me1)，从而与 HOX 基因表达的减少相一致。我们发现 H3K79 甲基转移酶活性以及 H3K79me1 到 H3K79me2 的转化受 DOT1L 辅因子 AF10 调节。 AF10 失活可逆转白血病相关的表观遗传特征，排除异常的 HOXA 基因表达，并损害 MLL-AF9、MLL-AF6 或 NUP98-NSD1 融合体（机械上不同的 HOX 激活癌基因）的转化能力。此外，NUP98-NSD1 转化细胞对 DOT1L 的小分子抑制敏感。我们的研究结果表明，DOT1L/AF10 复合物的药理学抑制可能为一系列 HOXA 基因表达异常的恶性肿瘤提供治疗益处。
Homeotic (HOX) genes are dysregulated in multiple malignancies including several AML subtypes. We demonstrate that H3K79 dimethylation (H3K79me2) is converted to mono-methylation (H3K79me1) at HOX loci as hematopoietic cells mature thus coinciding with a decrease in HOX gene expression. We show that H3K79 methyltransferase activity as well as H3K79me1 to H3K79me2 conversion is regulated by the DOT1L co-factor AF10. AF10 inactivation reverses leukemia-associated epigenetic profiles, precludes abnormal HOXA gene expression and impairs the transforming ability of MLL-AF9, MLL-AF6 or NUP98-NSD1 fusions – mechanistically distinct HOX-activating oncogenes. Furthermore, NUP98-NSD1 transformed cells are sensitive to small-molecule inhibition of DOT1L. Our findings demonstrate that pharmacological inhibition of the DOT1L/AF10 complex may provide therapeutic benefit in an array of malignancies with abnormal HOXA gene expression.
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影响因子：
16.8
作者：
Deshpande AJ;Bradner J;Armstrong SA
通讯作者：
Armstrong SA
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3.7
作者：
Chamorro-Garcia R;Cervera M;Arredondo JJ
通讯作者：
Arredondo JJ
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16
作者：
Cecere, Germano;Hoersch, Sebastian;Jensen, Morten B.;Dixit, Shiv;Grishok, Alla
通讯作者：
Grishok, Alla
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作者：
Martinez-Garcia, Eva;Popovic, Relja;Licht, Jonathan D.
通讯作者：
Licht, Jonathan D.
DOI：
10.1073/pnas.93.10.4804
发表时间：
1996-05-14
影响因子：
11.1
作者：
Dreyling, MH;MartinezCliment, JA;Bohlander, SK
通讯作者：
Bohlander, SK