Macrocyclic pyridyl polyoxazoles: selective RNA and DNA G-quadruplex ligands as antitumor agents.
Macrocyclic pyridyl polyoxazoles: selective RNA and DNA G-quadruplex ligands as antitumor agents.
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DOI：
10.1021/jm1000612
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发表时间：
2010-05-13
影响因子：
7.3
通讯作者：
Rice JE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rzuczek SG;Pilch DS;Liu A;Liu L;LaVoie EJ;Rice JE
报道了一系列含吡啶的24元聚恶唑大环化合物的合成。评价了17种新的大环化合物对过表达外排转运蛋白MDR 1（KBV-1）和BCRP（KBH 5.0）的RPMI 8402、KB-3和KB-3细胞系的细胞毒性活性。其中吡啶基-聚恶唑部分通过1，3-双（氨甲基）苯基与5-（2-氨乙基）-18或5-（2-二甲基氨乙基）-取代基19连接的大环化合物显示出最大的细胞毒性效力。这些化合物对稳定G-四链体DNA表现出精确的选择性，而不稳定双链体DNA或RNA。化合物19使编码细胞周期检查点蛋白激酶Aurora A的四链体mRNA比人端粒序列的四链体DNA更稳定。这些数据可能表明G-四链体配体与mRNA相互作用的突出作用与大环聚恶唑的生物活性相关。化合物19对无胸腺裸鼠中的人乳腺癌异种移植物（MDA-MB-435）具有显著的体内抗癌活性。
The synthesis of a series of 24-membered pyridine-containing polyoxazole macrocycles is described. Seventeen new macrocycles were evaluated for cytotoxic activity against RPMI 8402, KB-3, and KB-3 cell lines that overexpress the efflux transporters MDR1 (KBV-1) and BCRP (KBH5.0). Macrocycles in which the pyridyl-polyoxazole moiety is linked by a 1,3-bis(aminomethyl)phenyl group with a 5-(2-aminoethyl)-18, or a 5-(2-dimethylaminoethyl)-substituent 19, displayed the greatest cytotoxic potency. These compounds exhibit exquisite selectivity for stabilizing G-quadruplex DNA with no stabilization of duplex DNA or RNA. Compound 19 stabilizes quadruplex mRNA that encodes the cell-cycle checkpoint protein kinase Aurora A to a greater extent than the quadruplex DNA of a human telomeric sequence. These data may suggest a prominent role for G-quadruplex ligands interacting with mRNA being associated with the biological activity of macrocyclic polyoxazoles. Compound 19 has significant in vivo anticancer activity against a human breast cancer xenograft (MDA-MB-435) in athymic nude mice.
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