Low levels of human HIP14 are sufficient to rescue neuropathological, behavioural, and enzymatic defects due to loss of murine HIP14 in Hip14-/- mice.
Low levels of human HIP14 are sufficient to rescue neuropathological, behavioural, and enzymatic defects due to loss of murine HIP14 in Hip14-/- mice.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0036315
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Hayden MR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Young FB;Franciosi S;Spreeuw A;Deng Y;Sanders S;Tam NC;Huang K;Singaraja RR;Zhang W;Bissada N;Kay C;Hayden MR
亨廷顿蛋白相互作用蛋白 14 (HIP14) 是一种棕榈酰酰基转移酶 (PAT)，首次被发现是由于与突变型亨廷顿蛋白（导致亨廷顿病 (HD) 的蛋白质）相互作用发生改变。 HIP14 棕榈酰化一组对突触至关重要的特定神经元底物，体外 siRNA 下调 HIP14 会导致神经元细胞死亡增加。我们之前报道过缺乏鼠 Hip14 (Hip14−/−) 的小鼠具有 HD 的共同特征。在当前的研究中，我们培育了人类HIP14 BAC转基因小鼠，并将其与Hip14−/−模型杂交，以确认Hip14−/−小鼠中观察到的缺陷实际上是由于Hip14缺失所致。此外，我们试图确定人类 HIP14 是否可以为小鼠 Hip14 的损失提供功能补偿。我们证明，尽管通过蛋白质印迹评估，表达水平相对较低，但 BAC 衍生的人 HIP14 可以补偿 Hip14−/− 模型中所见的神经病理学、行为和 PAT 酶功能的缺陷。我们的研究结果对 HIP14 体内功能产生了重要的见解。
Huntingtin Interacting Protein 14 (HIP14) is a palmitoyl acyl transferase (PAT) that was first identified due to altered interaction with mutant huntingtin, the protein responsible for Huntington Disease (HD). HIP14 palmitoylates a specific set of neuronal substrates critical at the synapse, and downregulation of HIP14 by siRNA in vitro results in increased cell death in neurons. We previously reported that mice lacking murine Hip14 (Hip14−/−) share features of HD. In the current study, we have generated human HIP14 BAC transgenic mice and crossed them to the Hip14−/− model in order to confirm that the defects seen in Hip14−/− mice are in fact due to loss of Hip14. In addition, we sought to determine whether human HIP14 can provide functional compensation for loss of murine Hip14. We demonstrate that despite a relative low level of expression, as assessed via Western blot, BAC-derived human HIP14 compensates for deficits in neuropathology, behavior, and PAT enzyme function seen in the Hip14−/− model. Our findings yield important insights into HIP14 function in vivo.
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