A direct HDAC4-MAP kinase crosstalk activates muscle atrophy program.
A direct HDAC4-MAP kinase crosstalk activates muscle atrophy program.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2012.04.025
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发表时间：
2012-07-13
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Yao, Tso-Pang
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Choi, Moon-Chang;Cohen, Todd J.;Barrientos, Tomasa;Wang, Bin;Li, Ming;Simmons, Bryan J.;Yang, Jeong Soo;Cox, Gregory A.;Zhao, Yingming;Yao, Tso-Pang
神经输入的长期缺陷会激活病理性肌肉重塑，导致萎缩。在去神经肌肉中，萎缩程序的激活需要 HDAC4，它是主要肌肉转录因子 MEF2 的有效抑制因子。然而，将 HDAC4（一种蛋白质脱乙酰酶）与萎缩机制连接起来的信号传导机制仍然未知。在这里，我们确定 AP1 转录因子是 HDAC4 在神经源性肌肉萎缩中的关键靶标。在去神经肌肉中，HDAC4 激活 AP1 依赖性转录，而 AP1 失活则重现 HDAC4 缺陷并削弱肌肉萎缩程序。我们发现 HDAC4 独立于其典型的转录抑制活性而激活 AP1。令人惊讶的是，HDAC4 通过激活 MAP 激酶级联来刺激 AP1 活性。我们提供的证据表明 HDAC4 结合并促进关键 MAP3 激酶 MEKK2 的脱乙酰化和激活。我们的研究结果建立了神经源性肌肉萎缩所必需的独特的 HDAC4-MAPK-AP1 信号轴，并揭示了乙酰化和磷酸化依赖性信号级联之间的直接串扰。
Prolonged deficits in neural input activate pathological muscle remodeling leading to atrophy. In denervated muscle, activation of the atrophy program requires HDAC4, a potent repressor of the master muscle transcription factor, MEF2. However, the signaling mechanism that connects HDAC4, a protein deacetylase, to the atrophy machinery remains unknown. Here, we identify the AP1 transcription factor as a critical target of HDAC4 in neurogenic muscle atrophy. In denervated muscle, HDAC4 activates AP1-dependent transcription whereas AP1 inactivation recapitulates HDAC4 deficiency and blunts the muscle atrophy program. We show that HDAC4 activates AP1 independently of its canonical transcriptional repressor activity. Surprisingly, HDAC4 stimulates AP1 activity by activating the MAP kinase cascade. We present evidence that HDAC4 binds and promotes the deacetylation and activation of a key MAP3 kinase, MEKK2. Our findings establish a unique HDAC4-MAPK-AP1 signaling axis essential for neurogenic muscle atrophy and uncover a direct crosstalk between acetylation and phosphorylation-dependent signaling cascades.
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影响因子：
4.8
作者：
Chan, JKL;Sun, LG;Wu, ZG
通讯作者：
Wu, ZG
影响因子：
4.8
作者：
Cohen, Todd J.;Waddell, David S.;Yao, Tso-Pang
通讯作者：
Yao, Tso-Pang
DOI：
10.1097/01.mco.0000078983.18774.cc
发表时间：
2003-07-01
影响因子：
3.1
作者：
Argilés, JM;Busquets, S;López-Soriano, FJ
通讯作者：
López-Soriano, FJ
影响因子：
4.8
作者：
Blank, JL;Gerwins, P;Johnson, GL
通讯作者：
Johnson, GL
影响因子：
4.8
作者：
Bottomley, Matthew J.;Lo Surdo, Paola;Carfi, Andrea
通讯作者：
Carfi, Andrea