Ubiquitination-deubiquitination balance dictates ligand-stimulated PTHR sorting.
Ubiquitination-deubiquitination balance dictates ligand-stimulated PTHR sorting.
复制标题
DOI：
10.1002/jbmr.494
复制
发表时间：
2011-12
影响因子：
6.2
通讯作者：
Friedman, Peter A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Alonso, Veronica;Magyar, Clara E.;Wang, Bin;Bisello, Alessandro;Friedman, Peter A.
甲状旁腺激素受体 (PTHR) 在受到激活 [PTH(1–84)、PTH(1–34)] 和非激活 [PTH(7–84)、PTH(7–34)] 配体刺激后迅速内化。在这里，我们描述了调节内化受体在回收途径和降解途径之间分类的机制。在用 PTH(1-34) 激发后，PTHR 的回收速度比用 PTH(7-34) 更快。 PTH(1-34) 刺激后 2 小时，PTHR 回收完成，但此时在用 PTH(7-34) 处理的细胞中尚未完成。 PTH(7-34) 引起的较慢且不完全的回收是由于蛋白酶体降解所致。 PTH(1-34) 和 PTH(7-34) 均诱导 PTHR 多泛素化。 PTH(1-34) 的泛素化是短暂的，而 PTH(7-34) 后的受体泛素化是持续的。 PTH(1–34) 可诱导 PTHR 特异性去泛素化酶 USP2 的表达，但 PTH(7–34) 则不然。 USP2 的过表达可阻止 PTH(7-34) 诱导的 PTHR 降解。我们得出结论，PTH(1-34) 促进 PTHR 泛素化和去泛素化耦合，而 PTH(7-34) 仅激活泛素化，从而导致 PTHR 下调。这些发现可以解释与 PTH(7-84) 水平升高相关的疾病中的 PTH 抵抗。
Parathyroid hormone receptors (PTHR) are promptly internalized upon stimulation by activating [PTH(1–84), PTH(1–34)] and non-activating [PTH(7–84), PTH(7–34)] ligands. Here, we characterized the mechanism regulating the sorting of internalized receptors between recycling and degradative pathways. PTHR recycles faster after challenge with PTH(1–34) than with PTH(7–34). PTHR recycling is complete by 2 hr after PTH(1–34) stimulation but incomplete at this time in cells treated with PTH(7–34). The slower and incomplete recycling induced by PTH(7–34) is due to proteasomal degradation. Both PTH(1–34) and PTH(7–34) induced PTHR polyubiquitination. Ubiquitination by PTH(1–34) was transient, whereas receptor ubiquitination following PTH(7–34) was sustained. PTH(1–34), but not PTH(7–34), induced expression of the PTHR-specific deubiquitinating enzyme USP2. Overexpression of USP2 prevented PTH(7–34)-induced PTHR degradation. We conclude that PTH(1–34) promotes coupled PTHR ubiquitination and deubiquitination, whereas PTH(7–34) activates only ubiquitination, thereby leading to PTHR downregulation. These findings may explain PTH resistance in diseases associated with elevated PTH(7–84) levels.
登录
查看更多内容
影响因子：
--
作者：
Cook, LB;Zhu, CC;Hinkle, PM
通讯作者：
Hinkle, PM
影响因子：
3.1
作者：
Edwards, RM;Contino, LC;Brooks, DP
通讯作者：
Brooks, DP
影响因子：
4.8
作者：
de Melker, AA;van der Horst, G;Borst, J
通讯作者：
Borst, J
影响因子：
4.8
作者：
Bhowmick, N;Narayan, P;Puett, D
通讯作者：
Puett, D
影响因子：
4.8
作者：
ABOUSAMRA, AB;GOLDSMITH, PK;SEGRE, GV
通讯作者：
SEGRE, GV