Splice variants of lysosome‑associated membrane proteins 2A and 2B are involved in sunitinib resistance in human renal cell carcinoma cells.
Splice variants of lysosome‑associated membrane proteins 2A and 2B are involved in sunitinib resistance in human renal cell carcinoma cells.
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DOI：
10.3892/or.2020.7752
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发表时间：
2020-11
期刊：
影响因子：
4.2
通讯作者：
Okada F
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nishikawa R;Osaki M;Sasaki R;Ishikawa M;Yumioka T;Yamaguchi N;Iwamoto H;Honda M;Kabuta T;Takenaka A;Okada F
舒尼替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，是转移性或晚期肾细胞癌 (RCC) 的一线治疗药物之一。然而，肾细胞癌患者会对舒尼替尼产生耐药性。我们之前已经证明，溶酶体相关膜蛋白 2 (LAMP-2) 具有三种不同功能的剪接变体（LAMP-2A、LAMP-2B 和 LAMP-2C），与 RCC 有关。在本研究中，我们检查了 LAMP-2 的哪些剪接变体导致 RCC 细胞对舒尼替尼耐药。使用人RCC细胞系ACHN的体外分析显示，过表达LAMP-2A和LAMP-2B（但不包括LAMP-2C）舒尼替尼的IC50显着增加（P<0.01）。使用临床样本的 Kaplan-Meier 生存分析显示，在接受舒尼替尼治疗的 RCC 患者中，较短的生存期与 LAMP-2A 和 LAMP-2B（而非 LAMP-2C）的高表达之间存在关联（P=0.01）。此外，肾细胞癌中 LAMP-2A 和 LAMP-2B 的高表达分别与肿瘤缩小率和无进展生存期呈弱至中度负相关。因此，LAMP-2A和LAMP-2B的高表达有助于舒尼替尼耐药的获得，表明这两种变异体的表达可以预测舒尼替尼治疗肾细胞癌患者的疗效。
Sunitinib, a tyrosine kinase inhibitor, is among the first-line treatments for metastatic or advanced stage renal cell carcinoma (RCC). However, patients with RCC develop resistance to sunitinib. We have previously demonstrated that lysosome-associated membrane protein 2 (LAMP-2), which has three splice variants with different functions (LAMP-2A, LAMP-2B, and LAMP-2C), is involved in RCC. In the present study, we examined which splice variants of LAMP-2 contributed to sunitinib resistance in RCC cells. In vitro analysis using ACHN, human RCC cell line, revealed that the IC50 of sunitinib was significantly increased by overexpression of LAMP-2A and LAMP-2B, but not LAMP-2C (P<0.01). Kaplan-Meier survival analysis using clinical samples revealed an association between shorter survival and high expression of LAMP-2A and LAMP-2B, but not LAMP-2C, in patients with RCC treated with sunitinib (P=0.01). Furthermore, high expression of LAMP-2A and LAMP-2B in RCC revealed a weak to moderate inverse correlation with the tumor shrinkage rate and progression-free survival, respectively. Thus, high expression of LAMP-2A and LAMP-2B contributed to the acquisition of sunitinib resistance, indicating that the expression of these two variants can predict the efficacy of sunitinib treatment in patients with RCC.
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