A SIRT1-centered circuitry regulates breast cancer stemness and metastasis.
A SIRT1-centered circuitry regulates breast cancer stemness and metastasis.
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以 SIRT1 为中心的电路调节乳腺癌干细胞和转移
DOI：
10.1038/s41388-018-0370-5
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发表时间：
2018-12
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Liu B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shi L;Tang X;Qian M;Liu Z;Meng F;Fu L;Wang Z;Zhu WG;Huang JD;Zhou Z;Liu B
肿瘤干细胞（CSC）决定的肿瘤内异质性占乳腺癌耐药和远处转移的大多数。在这里，我们确定了SIRT 1-PRRX 1-KLF 4-ALDH 1电路，其耦合CSC，化疗耐药性，转移和衰老。促长寿蛋白SIRT 1使上皮细胞向间充质细胞转化（EMT）诱导物PRRX 1脱乙酰化并稳定，PRRX 1抑制核心干性因子KLF 4的转录。SIRT 1的缺失使PRRX 1不稳定，抑制KLF 4，并激活ALDH 1的转录，ALDH 1诱导和功能性标记CSC，导致化疗耐药性和转移复发。临床上，PRRX 1水平与SIRT 1呈正相关，而KLF 4水平与SIRT 1呈负相关。重要的是，KLF 4抑制剂Kenpaullone使乳腺癌细胞和异种移植肿瘤对Paclitaxel敏感，并提高治疗效果。我们的研究结果描绘了一个以SIRT 1为中心的电路，调节CSC的起源，靶向这一途径可能是一个有前途的治疗策略。
Cancer stem cell (CSC)-dictated intratumor heterogeneity accounts for the majority of drug-resistance and distant metastases of breast cancers. Here, we identify a SIRT1-PRRX1-KLF4-ALDH1 circuitry, which couples CSCs, chemo-resistance, metastasis and aging. Pro-longevity protein SIRT1 deacetylates and stabilizes the epithelial-to-mesenchymal-transition (EMT) inducer PRRX1, which inhibits the transcription of core stemness factor KLF4. Loss ofSIRT1destabilizes PRRX1, disinhibits KLF4, and activates the transcription ofALDH1, which induces and functionally marks CSCs, resulting in chemo-resistance and metastatic relapse. Clinically, the level of PRRX1 is positively linked to SIRT1, whereas KLF4 is reversely correlated. Importantly, KLF4 inhibitor Kenpaullone sensitizes breast cancer cells and xenograft tumors to Paclitaxel and improves therapeutic effects. Our findings delineate a SIRT1-centered circuitry that regulates CSC origination, and targeting this pathway might be a promising therapeutic strategy.
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影响因子：
8
作者：
Foster, KW;Liu, ZL;Ruppert, JM
通讯作者：
Ruppert, JM
影响因子：
4.3
作者：
Ertel, Adam;Tsirigos, Aristotelis;Lisanti, Michael P.
通讯作者：
Lisanti, Michael P.
DOI：
10.1146/annurev.pathol.4.110807.092250
发表时间：
2010
期刊：
Annual review of pathology
影响因子：
--
作者：
Haigis MC;Sinclair DA
通讯作者：
Sinclair DA
影响因子：
64.8
作者：
Fischer KR;Durrans A;Lee S;Sheng J;Li F;Wong ST;Choi H;El Rayes T;Ryu S;Troeger J;Schwabe RF;Vahdat LT;Altorki NK;Mittal V;Gao D
通讯作者：
Gao D
影响因子：
29
作者：
Banks AS;Kon N;Knight C;Matsumoto M;Gutiérrez-Juárez R;Rossetti L;Gu W;Accili D
通讯作者：
Accili D