Identification of histone deacetylase inhibitors with (arylidene)aminoxy scaffold active in uveal melanoma cell lines.
Identification of histone deacetylase inhibitors with (arylidene)aminoxy scaffold active in uveal melanoma cell lines.
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DOI：
10.1080/14756366.2020.1835883
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发表时间：
2021-12
影响因子：
5.6
通讯作者：
Orlandini E
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nencetti S;Cuffaro D;Nuti E;Ciccone L;Rossello A;Fabbi M;Ballante F;Ortore G;Carbotti G;Campelli F;Banti I;Gangemi R;Marshall GR;Orlandini E
葡萄膜黑色素瘤(UM)是一种侵袭性癌症，目前尚无有效的治疗方法。近年来，组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACIs)已被研究为UM的一种可能的治疗方法，可单独使用或与其他化疗药物联合使用。在这里，我们合成了一系列基于含(芳亚甲基)氨氧基的SAHA支架的新型HDACIs。用荧光法评价了它们对分离的人HDAC1、3、6和8的HDAC1、3、6和8的抑制活性，并用分子对接的方法研究了它们在HDACs催化部位的结合方式。最有希望的是HDAC6的纳米分子抑制剂喹啉衍生物VS13，它在微摩尔浓度下对UM细胞株具有良好的抑制增殖作用，并能够改变HDAC靶基因的mRNA水平，与SAHA相似。
Uveal melanoma (UM) represents an aggressive type of cancer and currently, there is no effective treatment for this metastatic disease. In the last years, histone deacetylase inhibitors (HDACIs) have been studied as a possible therapeutic treatment for UM, alone or in association with other chemotherapeutic agents. Here we synthesised a series of new HDACIs based on the SAHA scaffold bearing an (arylidene)aminoxy moiety. Their HDAC inhibitory activity was evaluated on isolated human HDAC1, 3, 6, and 8 by fluorometric assay and their binding mode in the catalytic site of HDACs was studied by molecular docking. The most promising hit was the quinoline derivative VS13, a nanomolar inhibitor of HDAC6, which exhibited a good antiproliferative effect on UM cell lines at micromolar concentration and a capability to modify the mRNA levels of HDAC target genes similar to that of SAHA.
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