Treatment with a neutrophil elastase inhibitor and ofloxacin reduces P. aeruginosa burden in a mouse model of chronic suppurative otitis media.
Treatment with a neutrophil elastase inhibitor and ofloxacin reduces P. aeruginosa burden in a mouse model of chronic suppurative otitis media.
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DOI：
10.1038/s41522-021-00200-z
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发表时间：
2021-04-06
影响因子：
9.2
通讯作者：
Santa Maria PL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Khomtchouk KM;Joseph LI;Khomtchouk BB;Kouhi A;Massa S;Xia A;Koliesnik I;Pletzer D;Bollyky PL;Santa Maria PL
慢性化脓性中耳炎（CSOM）是一种普遍存在的，使人衰弱的问题，免疫学知之甚少。在这里，我们评估了宿主对中耳感染的反应，在感染后一个月的过程中，在CSOM的小鼠模型和人类受试者的疾病。使用多参数流式细胞术和二项广义线性机器学习模型，我们确定Ly6G，成熟中性粒细胞的表面标志物，作为CSOM小鼠模型中宿主反应驱动疾病的最具信息性的因素。与此一致，中性粒细胞是感染小鼠中最丰富的细胞类型，Ly6G表达随感染过程而追踪。此外，在该模型中，使用嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂GW 311616 A的嗜中性粒细胞特异性免疫调节治疗相对于仅氧氟沙星治疗的动物显著降低了细菌负荷。在患有CSOM的人和小鼠中，中耳积液样品中的dsDNA水平升高，并且在治疗期间降低，这表明dsDNA可以作为治疗反应的分子生物标志物。总之，这些数据强烈暗示中性粒细胞在CSOM中对铜绿假单胞菌感染的无效免疫应答中，并表明免疫调节策略可能有利于慢性生物膜介导疾病的药物耐受性感染。
Chronic suppurative otitis media (CSOM) is a widespread, debilitating problem with poorly understood immunology. Here, we assess the host response to middle ear infection over the course of a month post-infection in a mouse model of CSOM and in human subjects with the disease. Using multiparameter flow cytometry and a binomial generalized linear machine learning model, we identified Ly6G, a surface marker of mature neutrophils, as the most informative factor of host response driving disease in the CSOM mouse model. Consistent with this, neutrophils were the most abundant cell type in infected mice and Ly6G expression tracked with the course of infection. Moreover, neutrophil-specific immunomodulatory treatment using the neutrophil elastase inhibitor GW 311616A significantly reduces bacterial burden relative to ofloxacin-only treated animals in this model. The levels of dsDNA in middle ear effusion samples are elevated in both humans and mice with CSOM and decreased during treatment, suggesting that dsDNA may serve as a molecular biomarker of treatment response. Together these data strongly implicate neutrophils in the ineffective immune response to P. aeruginosa infection in CSOM and suggest that immunomodulatory strategies may benefit drug-tolerant infections for chronic biofilm-mediated disease.
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DOI：
10.1084/jem.20161621
发表时间：
2017-05-01
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Deniset JF;Surewaard BG;Lee WY;Kubes P
通讯作者：
Kubes P
影响因子：
3.4
作者：
Fishman, Inessa;Sykes, Kevin J.;Wei, Julie L.
通讯作者：
Wei, Julie L.
影响因子：
20.3
作者：
Eash, Kyle J.;Means, Jacquelyn M.;Link, Daniel C.
通讯作者：
Link, Daniel C.
影响因子：
28.2
作者：
Koomer, Ajoy;Quinn, Tim;Herndon, Betty L.
通讯作者：
Herndon, Betty L.
影响因子：
--
作者：
Ohyama, M;Furuta, S;Miyazaki, Y
通讯作者：
Miyazaki, Y