Synthesis and Biological Evaluation of JAHAs: Ferrocene-Based Histone Deacetylase Inhibitors.
Synthesis and Biological Evaluation of JAHAs: Ferrocene-Based Histone Deacetylase Inhibitors.
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DOI：
10.1021/ml100295v
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发表时间：
2011-05-12
影响因子：
4.2
通讯作者：
Heightman, Tom D.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Spencer, John;Amin, Jahangir;Wang, Minghua;Packham, Graham;Alwi, Sharifah S. Syed;Tizzard, Graham J.;Coles, Simon J.;Paranal, Ronald M.;Bradner, James E.;Heightman, Tom D.
N1-羟基-N8-二茂铁基辛二酰胺，JAHA（7）是SAHA的一种有机金属类似物，含有二茂铁基作为苯基生物电子等排体，对I类HDAC具有纳摩尔抑制作用，对IIa类HDAC具有优异的选择性，并在完整细胞中具有抗癌作用（IC 50 = 2.4 μM，MCF 7细胞系）。7在HDAC 8中的分子对接研究（a，B）表明，7中的二茂铁基部分可以与SAHA的芳基帽重叠，并且应该显示类似的HDAC抑制，这在体外测定中得到证实（对HDAC 8的IC 50值（μM，SD在括号中）：SAHA，1.41（0.15）; 7，1.36（0.16）。此后，相关JAHA类似物的一个小的库已被合成，并提出了初步的SAR研究。已经确定了对HDAC 6（IIb类）的IC 50值低至90 pM，突出了JAHA作为生物无机探针的优异潜力。
N1-Hydroxy-N8-ferrocenyloctanediamide, JAHA (7), an organometallic analogue of SAHA containing a ferrocenyl group as a phenyl bioisostere, displays nanomolar inhibition of class I HDACs, excellent selectivity over class IIa HDACs, and anticancer action in intact cells (IC50 = 2.4 μM, MCF7 cell line). Molecular docking studies of 7 in HDAC8 (a,b) suggested that the ferrocenyl moiety in 7 can overlap with the aryl cap of SAHA and should display similar HDAC inhibition, which was borne out in an in vitro assay (IC50 values against HDAC8 (μM, SD in parentheses): SAHA, 1.41 (0.15); 7, 1.36 (0.16). Thereafter, a small library of related JAHA analogues has been synthesized, and preliminary SAR studies are presented. IC50 values as low as 90 pM toward HDAC6 (class IIb) have been determined, highlighting the excellent potential of JAHAs as bioinorganic probes.
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