DUSP11-mediated control of 5'-triphosphate RNA regulates RIG-I sensitivity.
DUSP11-mediated control of 5'-triphosphate RNA regulates RIG-I sensitivity.
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DOI：
10.1101/gad.340604.120
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发表时间：
2020-12-01
影响因子：
10.5
通讯作者：
Sullivan CS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Choi JH;Burke JM;Szymanik KH;Nepal U;Battenhouse A;Lau JT;Stark A;Lam V;Sullivan CS
在本研究中，Choi等人着手阐明RNA三磷酸酶双特异性磷酸酶11 （DUSP11）在先天免疫应答中的生理作用。通过体内和体外实验，作者描述了控制5 ' -三磷酸RNA水平对防止RIG-I信号异常的重要性，并证明DUSP11是该机制的关键效应物。破译病原体识别受体的敏感性调节机制是理解感染和炎症的必要条件。在这里，我们证明了RNA三磷酸酶双特异性磷酸酶11 （DUSP11）同时作用于宿主和病毒衍生的5 ' -三磷酸RNA，使它们在诱导rig - i介导的免疫反应中活性降低。降低DUSP11水平会改变细胞外囊泡中包装的宿主三磷酸RNA，并诱导暴露于细胞外囊泡的细胞中rig - 1活化增强。病毒感染缺乏DUSP11的细胞导致三磷酸化病毒转录物比例增加和病毒复制减弱，这是通过降低rig - 1表达来挽救的。与DUSP11在细胞RIG-I反应中的活性一致，缺乏DUSP11的小鼠表现出更低的病毒载量，对三磷酸化RNA更敏感，并且在某些组织中表现出干扰素活性增强的特征。我们的研究结果揭示了控制5 ' -三磷酸核糖核酸水平对防止rig - 1信号异常的重要性，并证明DUSP11是这一机制的关键效应因子。
In this study, Choi et al. set out to elucidate the physiological role of RNA triphosphatase dual-specificity phosphatase 11 (DUSP11) in the innate immune response. Using in vivo and in vitro experiments, the authors describe the importance of controlling 5′-triphosphate RNA levels to prevent aberrant RIG-I signaling and demonstrate DUSP11 as a key effector of this mechanism. Deciphering the mechanisms that regulate the sensitivity of pathogen recognition receptors is imperative to understanding infection and inflammation. Here we demonstrate that the RNA triphosphatase dual-specificity phosphatase 11 (DUSP11) acts on both host and virus-derived 5′-triphosphate RNAs rendering them less active in inducing a RIG-I-mediated immune response. Reducing DUSP11 levels alters host triphosphate RNA packaged in extracellular vesicles and induces enhanced RIG-I activation in cells exposed to extracellular vesicles. Virus infection of cells lacking DUSP11 results in a higher proportion of triphosphorylated viral transcripts and attenuated virus replication, which is rescued by reducing RIG-I expression. Consistent with the activity of DUSP11 in the cellular RIG-I response, mice lacking DUSP11 display lower viral loads, greater sensitivity to triphosphorylated RNA, and a signature of enhanced interferon activity in select tissues. Our results reveal the importance of controlling 5′-triphosphate RNA levels to prevent aberrant RIG-I signaling and demonstrate DUSP11 as a key effector of this mechanism.
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