The E3 ligase adapter cereblon targets the C-terminal cyclic imide degron.
The E3 ligase adapter cereblon targets the C-terminal cyclic imide degron.
复制标题
DOI：
10.1038/s41586-022-05333-5
复制
发表时间：
2022-10
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Woo, Christina M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ichikawa, Saki;Flaxman, Hope A.;Xu, Wenqing;Vallavoju, Nandini;Lloyd, Hannah C.;Wang, Binyou;Shen, Dacheng;Pratt, Matthew R.;Woo, Christina M.
泛素E3连接酶底物适配器Cereblon(CRBN)是沙利度胺和来那度胺的靶标，这两种药物用于治疗血液系统恶性肿瘤，并作为靶向蛋白质降解的配体。这些药物被认为是为了模拟自然发生的降解；然而，CRBN的沙利度胺结合结构域识别的结构基序仍不清楚。在这里，我们报道了C-末端环酰亚胺，翻译后修饰，产生于谷氨酰胺或天冬酰胺残基的分子内环化，是CRBN底物上的生理降解。当嵌入到双功能化学降解剂中时，含有C-末端环酰亚胺降解物的二肽可以替代沙利度胺。在蛋白质的C末端添加降解子可以诱导依赖CRBN的泛素化和在体外和细胞中的降解。在整个人类蛋白质组中，C-末端的环酰亚胺在生理上相关的时间尺度上形成不确定的形式，以提供被CRBN内源性识别和去除的降解。C末端环酰亚胺降糖蛋白的发现定义了一个可能影响CRBN的生理功能和治疗参与的调节过程。
The ubiquitin E3 ligase substrate adapter cereblon (CRBN) is a target of thalidomide and lenalidomide, therapeutic agents used in the treatment of haematopoietic malignancies and as ligands for targeted protein degradation. These agents are proposed to mimic a naturally occurring degron; however, the structural motif recognized by the thalidomide-binding domain of CRBN remains unknown. Here we report that C-terminal cyclic imides, post-translational modifications that arise from intramolecular cyclization of glutamine or asparagine residues, are physiological degrons on substrates for CRBN. Dipeptides bearing the C-terminal cyclic imide degron substitute for thalidomide when embedded within bifunctional chemical degraders. Addition of the degron to the C terminus of proteins induces CRBN-dependent ubiquitination and degradation in vitro and in cells. C-terminal cyclic imides form adventitiously on physiologically relevant timescales throughout the human proteome to afford a degron that is endogenously recognized and removed by CRBN. The discovery of the C-terminal cyclic imide degron defines a regulatory process that may affect the physiological function and therapeutic engagement of CRBN.
登录
查看更多内容
影响因子：
5.6
作者：
CARBON, J;CURRY, JB
通讯作者：
CURRY, JB
影响因子：
9.9
作者：
Higgins, JJ;Pucilowska, J;Rooney, JP
通讯作者：
Rooney, JP
影响因子：
56.9
作者：
Ito, Takumi;Ando, Hideki;Handa, Hiroshi
通讯作者：
Handa, Hiroshi
影响因子：
64.5
作者：
Koren I;Timms RT;Kula T;Xu Q;Li MZ;Elledge SJ
通讯作者：
Elledge SJ
DOI：
10.1073/pnas.1101046108
发表时间：
2011-07-12
影响因子：
11.1
作者：
Chen, Irwin;Dorr, Brent M.;Liu, David R.
通讯作者：
Liu, David R.