The Eukaryotic Proteome Is Shaped by E3 Ubiquitin Ligases Targeting C-Terminal Degrons.
The Eukaryotic Proteome Is Shaped by E3 Ubiquitin Ligases Targeting C-Terminal Degrons.
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DOI：
10.1016/j.cell.2018.04.028
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发表时间：
2018-06-14
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Elledge SJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Koren I;Timms RT;Kula T;Xu Q;Li MZ;Elledge SJ
降解决定子是介导蛋白质与降解机制相互作用以促进蛋白质水解的最小元件。尽管它们在蛋白质稳定中起着核心作用，但已知的降解决定子的数量仍然很少，并且缺乏表征它们的简单技术。使用全局蛋白质稳定性（GPS）分析与合成的人肽组相结合的策略，我们确定了数千种含有降解决定子活性的肽。使用CRISPR筛选，我们确定了许多蛋白质的稳定性是通过位于其C末端的降解决定子来调节的。我们表征了8个Cullin-RING E3泛素连接酶（CRL）复合物衔接子，这些衔接子调节C-末端降解决定子，包括6个CRL 2和2个CRL 4复合物，并在计算上涉及多个非CRL末端识别。人类蛋白质组分析表明，真核蛋白质的C-末端耗尽的C-末端降解决定子，这表明蛋白质组组成的E3连接酶依赖的调制。因此，我们提出了一系列的“C端规则”的运作，以管理蛋白质的稳定性和真核蛋白质组的形状。一类C-末端蛋白质序列降解决定子通过与Cullin RING泛素连接酶复合物相互作用来调节哺乳动物蛋白质稳定性。
Degrons are minimal elements that mediate the interaction of proteins with degradation machineries to promote proteolysis. Despite their central role in proteostasis, the number of known degrons remains small and a facile technology to characterize them is lacking. Using a strategy combining Global Protein Stability (GPS) profiling with a synthetic human peptidome, we identify thousands of peptides containing degron activity. Using CRISPR screening, we established that the stability of many proteins is regulated through degrons located at their C-terminus. We characterize eight Cullin-RING E3 ubiquitin ligase (CRL) complexes adaptors that regulate C-terminal degrons including six CRL2 and two CRL4 complexes and computationally implicate multiple non-CRLs in end recognition. Human proteome analysis revealed that the C-termini of eukaryotic proteins are depleted for C-terminal degrons, suggesting an E3 ligase-dependent modulation of proteome composition. Thus, we propose that a series of ‘C-end rules’ operate to govern protein stability and shape the eukaryotic proteome. A class of C-terminal protein sequence degrons regulate mammalian protein stability via interactions with Cullin RING ubiquitin ligase complexes.
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期刊：
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Lin HC;Ho SC;Chen YY;Khoo KH;Hsu PH;Yen HC
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Yen HC