Gene therapy using Aβ variants for amyloid reduction.
Gene therapy using Aβ variants for amyloid reduction.
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使用 Aβ 变体进行淀粉样蛋白减少的基因治疗。
DOI：
10.1016/j.ymthe.2021.02.026
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发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Jankowsky,JoannaL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Park,Kyung-Won;Wood,CalebA;Li,Jun;Taylor,BethanyC;Oh,SaeWoong;Young,NicolasL;Jankowsky,JoannaL
许多聚集抑制剂已经被开发出来，目的是在体内阻断或逆转有毒的淀粉样蛋白的形成。以前的研究已经使用了针对不同的淀粉样蛋白β(Aβ)淀粉样蛋白生成区域的短肽抑制剂来防止聚集。尽管多肽抑制剂可以实现特异性，但这些策略的翻译受到两个关键障碍的阻碍：血液中蛋白质的快速降解和血脑屏障的不佳转移。为了绕过这些问题，我们创造了一个微型基因来在小鼠大脑中表达全长Aβ变体。我们发现了两个变异体，F20P和F19D/L34P，它们显示出治疗所需的四个关键特性：这两个多肽聚集体本身都不能抑制野生型Aβ的体外聚集，促进预先形成的纤维的分解，以及降低Aβ寡聚体的毒性。我们采用脑室注射腺相关病毒(AAV)的方法在APP/PS1转基因小鼠中表达每个变异体。终生表达F20P，而不是F19D/L34P，可以降低Aβ水平、斑块负担和斑块相关神经炎。我们的发现表明，Aβ变异体的AAV递送可能为阿尔茨海默病提供一种新的治疗策略。更广泛地说，我们的工作为识别和输送针对其他蛋白质错误折叠疾病量身定做的多肽抑制剂提供了一个框架。
Numerous aggregation inhibitors have been developed with the goal of blocking or reversing toxic amyloid formationin vivo. Previous studies have used short peptide inhibitors targeting different amyloid β (Aβ) amyloidogenic regions to prevent aggregation. Despite the specificity that can be achieved by peptide inhibitors, translation of these strategies has been thwarted by two key obstacles: rapid proteolytic degradation in the bloodstream and poor transfer across the blood-brain barrier. To circumvent these problems, we have created a minigene to express full-length Aβ variants in the mouse brain. We identify two variants, F20P and F19D/L34P, that display four key properties required for therapeutic use: neither peptide aggregates on its own, both inhibit aggregation of wild-type Aβin vitro, promote disassembly of pre-formed fibrils, and diminish toxicity of Aβ oligomers. We used intraventricular injection of adeno-associated virus (AAV) to express each variant in APP/PS1 transgenic mice. Lifelong expression of F20P, but not F19D/L34P, diminished Aβ levels, plaque burden, and plaque-associated neuroinflammation. Our findings suggest that AAV delivery of Aβ variants may offer a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. More broadly our work offers a framework for identifying and delivering peptide inhibitors tailored to other protein-misfolding diseases.
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发表时间：
1999-06
期刊：
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影响因子：
--
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J. Poduslo;G. Curran;Asok Kumar;Blas Frangione;Claudio Soto
通讯作者：
J. Poduslo;G. Curran;Asok Kumar;Blas Frangione;Claudio Soto
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