Control of autophagic cell death by caspase-10 in multiple myeloma.
Control of autophagic cell death by caspase-10 in multiple myeloma.
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Caspase-10 在多发性骨髓瘤中控制自噬细胞死亡。
DOI：
10.1016/j.ccr.2013.02.017
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发表时间：
2013-04-15
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Staudt LM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lamy L;Ngo VN;Emre NC;Shaffer AL 3rd;Yang Y;Tian E;Nair V;Kruhlak MJ;Zingone A;Landgren O;Staudt LM
我们进行了功能丧失的RNA干扰筛查，以确定多发性骨髓瘤的治疗靶点，多发性骨髓瘤是一种遗传多样性的浆细胞恶性肿瘤。出乎意料的是，我们发现所有的骨髓瘤株都需要caspase-10才能生存，而不考虑它们的基因异常。转录因子IRF4在骨髓瘤中诱导caspase-10及其相关蛋白cFLIPL，产生一种不诱导细胞凋亡但阻断自噬依赖的细胞死亡途径的蛋白酶。Caspase-10通过切割与BCL2相互作用的蛋白BCLAF1来抑制自噬，BCLAF1本身是自噬的强大诱导者，通过取代BCL2中的Beclin-1发挥作用。虽然骨髓瘤细胞需要基础水平的自噬才能存活，但caspase-10会缓和这种反应，以避免细胞死亡。破坏这种重要平衡的药物可能对骨髓瘤具有治疗潜力。
We performed a loss-of-function, RNA interference screen to define therapeutic targets in multiple myeloma, a genetically diverse plasma cell malignancy. Unexpectedly, we discovered that all myeloma lines require caspase-10 for survival, irrespective of their genetic abnormalities. The transcription factor IRF4 induces both caspase-10 and its associated protein cFLIPL in myeloma, generating a protease that does not induce apoptosis but rather blocks an autophagy-dependent cell death pathway. Caspase-10 inhibits autophagy by cleaving the BCL2-interacting protein BCLAF1, itself a strong inducer of autophagy that acts by displacing beclin-1 from BCL2. While myeloma cells require a basal level of autophagy for survival, caspase-10 tempers this response to avoid cell death. Drugs that disrupt this vital balance may have therapeutic potential in myeloma.
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