Targeting human telomeric G-quadruplex DNA and inhibition of telomerase activity with [(dmb)2Ru(obip)Ru(dmb)2](4+).
Targeting human telomeric G-quadruplex DNA and inhibition of telomerase activity with [(dmb)2Ru(obip)Ru(dmb)2](4+).
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使用 [(dmb)2Ru(obip)Ru(dmb)2]4 靶向人端粒 G-四链体 DNA 并抑制端粒酶活性
DOI：
10.1371/journal.pone.0084419
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Yao T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shi S;Gao S;Cao T;Liu J;Gao X;Hao J;Lv C;Huang H;Xu J;Yao T
通过诱导/稳定 G-四链体形成来抑制端粒酶是设计新抗癌药物的一种有前景的策略。我们合成并表征了一种新的双核配合物 [(dmb)2Ru(obip)Ru(dmb)2]4+ (dmb = 4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶，obip = (2-(2-吡啶基)咪唑[4,5-f]菲咯啉)，对反平行和混合平行/反平行 G-四链体 DNA 具有高亲和力。该复合物可以促进形成和稳定G-四链体 DNA 透析和 TRAP 实验表明，[(dmb)2Ru(obip)Ru(dmb)2]4+ 对 G-四链体 DNA 而非双链 DNA 具有明显的选择性，因此可作为出色的端粒酶抑制剂。体外共培养实验表明，[(dmb)2Ru(obip)Ru(dmb)2]4+ 抑制端粒酶活性并阻碍癌细胞增殖，且对正常成纤维细胞没有副作用。 TUNEL 测定表明，抑制端粒酶活性可诱导癌细胞中 DNA 裂解进一步凋亡，因此，RuII 复合物为特异性靶向癌细胞 G-四链体 DNA 的抗癌药物设计提供了令人兴奋的机会。
Inhibition of telomerase by inducing/stabilizing G-quadruplex formation is a promising strategy to design new anticancer drugs. We synthesized and characterized a new dinuclear complex [(dmb)2Ru(obip)Ru(dmb)2]4+ (dmb = 4,4’-dimethyl-2,2’-bipyridine, obip = (2-(2-pyridyl)imidazo[4,5-f]phenanthroline) with high affinity for both antiparallel and mixed parallel / antiparallel G-quadruplex DNA. This complex can promote the formation and stabilize G-quadruplex DNA. Dialysis and TRAP experiments indicated that [(dmb)2Ru(obip)Ru(dmb)2]4+ acted as an excellent telomerase inhibitor due to its obvious selectivity for G-quadruplex DNA rather than double stranded DNA. In vitro co-culture experiments implied that [(dmb)2Ru(obip)Ru(dmb)2]4+ inhibited telomerase activity and hindered cancer cell proliferation without side effects to normal fibroblast cells. TUNEL assay indicated that inhibition of telomerase activity induced DNA cleavage further apoptosis in cancer cells. Therefore, RuII complex represents an exciting opportunity for anticancer drug design by specifically targeting cancer cell G-quadruplexes DNA.
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