Interaction between a MAPT variant causing frontotemporal dementia and mutant APP affects axonal transport.
Interaction between a MAPT variant causing frontotemporal dementia and mutant APP affects axonal transport.
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DOI：
10.1016/j.neurobiolaging.2018.03.033
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发表时间：
2018-08
影响因子：
4.2
通讯作者：
Coleman MP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Adalbert R;Milde S;Durrant C;Ando K;Stygelbout V;Yilmaz Z;Gould S;Brion JP;Coleman MP
在阿尔茨海默氏病中，许多指标指出轴突运输不良的核心作用，但刺激轴突运输以减轻疾病的潜力在很大程度上仍未得到验证。在此之前，我们报道了8- 11个月大的MAPTP 301 L基因敲入小鼠（一种帕金森综合征-17 T额颞叶痴呆的遗传模型）中线粒体的顺行轴突运输增强。在这项研究中，我们进一步表征了与家族性阿尔茨海默病模型TgCRND 8杂交的年轻MAPTP 301 L小鼠中线粒体的轴突运输，旨在测试年轻TgCRND 8小鼠中促进轴突运输是否可以减轻轴突肿胀。我们成功地复制了年轻的MAPTP 301 L/P301 L敲入动物的顺行轴突运输的增强。令人惊讶的是，我们发现，在淀粉样前体蛋白突变的存在下，MAPTP 301 L/P3101 L损害顺行轴突运输。TgCRND 8脑中斑块相关轴突sleep或淀粉样斑块的数量没有改变。这些发现表明，淀粉样蛋白-β促进了损害轴突运输的突变tau的作用。由于即使没有淀粉样前体蛋白突变，淀粉样β蛋白水平也会随着年龄的增长而增加，我们认为这种上升可能有助于额颞叶痴呆的年龄相关性下降。
In Alzheimer's disease, many indicators point to a central role for poor axonal transport, but the potential for stimulating axonal transport to alleviate the disease remains largely untested. Previously, we reported enhanced anterograde axonal transport of mitochondria in 8- to 11-month-old MAPTP301L knockin mice, a genetic model of frontotemporal dementia with parkinsonism-17T. In this study, we further characterized the axonal transport of mitochondria in younger MAPTP301L mice crossed with the familial Alzheimer's disease model, TgCRND8, aiming to test whether boosting axonal transport in young TgCRND8 mice can alleviate axonal swelling. We successfully replicated the enhancement of anterograde axonal transport in young MAPTP301L/P301L knockin animals. Surprisingly, we found that in the presence of the amyloid precursor protein mutations, MAPTP301L/P3101L impaired anterograde axonal transport. The numbers of plaque-associated axonal swellings or amyloid plaques in TgCRND8 brains were unaltered. These findings suggest that amyloid-β promotes an action of mutant tau that impairs axonal transport. As amyloid-β levels increase with age even without amyloid precursor protein mutation, we suggest that this rise could contribute to age-related decline in frontotemporal dementia.
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